Восстановительные процессы в воспаленной ткани

Под воспалительной пролиферацией (proliferat e, от лат. proles - потомство, ferre - создавать) понимают размножение местных кле-

точных элементов в очаге воспаления. Пролиферация развивается с самого начала воспаления наряду с явлениями альтерации и экссудации, но становится преобладающей в более поздний период процесса, по мере стихания экссудативно-инфильтративных явлений. Первоначально она в большей мере выражена на периферии очага. Важнейшим условием прогрессирования пролиферации является эффективность очищения очага воспаления от микроорганизмов или другого вредного агента, продуктов альтерации тканей, погибших лейкоцитов (раневое очищение). Ведущая роль в этом отводится макрофагам - гематогенного (моноциты) и тканевого (гистиоциты) происхождения.

Раневое очищение происходит главным образом путем внеклеточной деградации поврежденной ткани и фагоцитоза. Оно осуществляется под регуляторным влиянием цитокинов с помощью таких ферментов, как протеогликаназа, коллагеназа, желатиназа. Активация этих ферментов может происходить под воздействием активатора плазминогена, высвобождаемого при участии цитокинов из мезенхимальных клеток. Простагландины, высвобождаясь вместе с ферментами, могут, со своей стороны, индуцировать протеиназы и вносить свой вклад в процессы деградации.

Фагоцитоз был открыт и понят как важнейший элемент воспаления и естественного иммунитета И.И. Мечниковым в 1882 г.

И.И. Мечников выделил 4 фазы фагоцитоза:

1) фаза приближения: выход лейкоцита из сосуда и приближение к объекту фагоцитоза под действием хематтрактантов;

2) фаза прилипания (контактная);

3) фаза погружения: обволакивание и погружение объекта внутрь фагоцита; образуется особая вакуоль, где скапливаются лизосомы;

4) фаза переваривания, результатом которой могут быть 2 варианта исхода: а) адекватное дозированное освобождение лизосомальных ферментов, разрушающее только флогоген (сам фагоцит остается интактным); б) чрезмерное выделение лизосомальных ферментов, что ведет к разрушению объекта фагоцитоза и самого фагоцита.

Фагоциты, взаимодействуя с бактериями, активируются, их мембрана становится «липкой», так как количество различных рецепторов на ней резко увеличивается, как увеличивается и «ощупывающая» подвижность цитоплазмы этих клеток. Одновременно в цитоплазме накапливаются пероксисомы и гранулы, наполнен-

ные мощными протеазами. Когда такая клетка встречается с микроорганизмом, бактерия «прилипает» к поверхности фагоцита, обволакивается его псевдоподиями и оказывается внутри клетки, где и разрушается. Макрофаги начинают выделять в среду фактор некроза опухолей (TNF), интерферон γ (IFN-γ) и IL-8, который играет в воспалении особую роль - он вызывает появление в эндотелиоцитах рецепторов, реагирующих с моноцитами и нейтрофилами с высоким сродством, так что эти клетки останавливаются в капиллярах, расположенных в районе воспаления. IL-8 наиболее эффективен в создании градиента для хемотаксиса фагоцитирующих клеток. Фагоциты имеют рецепторы к IL-8, которые «чувствуют» разницу в его концентрации со стороны, обращенной к его источнику, и с противоположной стороны, и направляют свое движение по оси максимального отличия. Таким образом, фагоцитирующие клетки накапливаются в очаге воспаления, активно поглощают и разрушают (внутриклеточно) бактерии и обломки клеток и выделяют ферменты, разрушающие межклеточное вещество соединительной ткани. При нагноении кожный покров, окружающий очаг воспаления (нарыв), истончается и прорывается: флогогены, обломки клеток и накопившиеся фагоциты выбрасываются из организма. Пораженный участок ткани постепенно восстанавливается. Удаляя останки лейкоцитов и разрушенных тканей, макрофаги устраняют важнейший источник собственной хемотаксической стимуляции и подавляют дальнейшее развитие местной лейкоцитарной реакции. По мере очищения очага воспаления количество макрофагов убывает из-за снижения их поступления из крови. Из очага они уносятся восстанавливающимся током лимфы в регионарные лимфоузлы, где погибают. Лимфоциты частью погибают, частью превращаются в плазматические клетки, продуцирующие антитела, и затем постепенно элиминируются.

Пролиферация осуществляется главным образом за счет мезенхимальных элементов стромы, а также элементов паренхимы органов. В ней участвуют камбиальные, адвентициальные, эндотелиальные клетки. В результате дифференцировки стволовых клеток соединительной ткани - полибластов - в очаге появляются эпителиоидные клетки, фибробласты и фиброциты. Основными клеточными элементами, ответственными за репаративные процессы в очаге воспаления, являются фибробласты. Они продуцируют основное межклеточное вещество - гликозаминогликаны, а также синтезируют и секретируют волокнистые структуры - коллаген,

эластин, ретикулин. В свою очередь, коллаген является главным компонентом рубцовой ткани.

Регуляция пролиферации. Процесс пролиферации находится под сложным гуморальным контролем. Решающее значение здесь имеют опять-таки макрофаги. Они являются основным источником фактора роста фибробластов - термолабильного белка, стимулирующего пролиферацию фибробластов и синтез коллагена. Макрофаги также усиливают привлечение фибробластов в очаг воспаления, секретируя IL-1 и фибронектин. Макрофаги стимулируют пролиферацию эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, базальной мембраны и, таким образом, образование микрососудов. Угнетение или стимуляция системы мононуклеарных фагоцитов соответственно ослабляет или усиливает развитие грануляционной ткани в очаге гнойного воспаления.

В свою очередь, макрофаги опосредуют регуляторное влияние на фибробласты и пролиферацию Т-лимфоцитов. Последние же активируются протеиназами, образующимися в очаге воспаления в результате распада ткани. Протеиназы могут оказывать непосредственное влияние как на макрофаги, так и на фибробласты. Макрофаги и лимфоциты могут высвобождать моно- и лимфокины, не только стимулирующие, но и угнетающие фибробласты, выступая в качестве истинных регуляторов их функций.

Фибробласты зависят также от тромбоцитарного фактора роста, являющегося термостабильным белком с высоким содержанием цистеина и молекулярной массой 30 000Д. В качестве других факторов роста для фибробластов называют соматотропин, соматомедины, инсулиноподобные пептиды, инсулин, глюкагон.

Важную роль в пролиферативных явлениях играют кейлоны - термолабильные гликопротеины с молекулярной массой 40 000Д, способные ингибировать клеточное деление путем инактивации ферментов, участвующих в редупликации ДНК. Одним из основных источников кейлонов являются сегментоядерные нейтрофилы. По мере снижения количества нейтрофилов в очаге воспаления уменьшается содержание кейлонов, что приводит к ускорению деления клеток. По другим предположениям, при воспалении сегментоядерные нейтрофилы практически не вырабатывают кейлоны и усиленно продуцируют антикейлоны (стимуляторы деления); соответственно деление клеток ускоряется, пролиферация усиливается.

Другие клетки и медиаторы могут модулировать репаративный процесс, воздействуя на функции фибробластов, макрофа-

гов и лимфоцитов. Существенное значение в регуляции репаративных явлений, по Д.Н. Маянскому, имеют также реципрокные взаимоотношения в системе коллаген - коллагеназа, стромальнопаренхиматозные взаимодействия.

Пролиферация сменяется регенерацией. Последняя не входит в комплекс собственно воспалительных явлений, однако непременно следует им и трудно от них отделима. Она состоит в разрастании соединительной ткани, новообразовании кровеносных сосудов, в меньшей степени - в размножении специфических элементов ткани. При незначительном повреждении ткани происходит относительно полная ее регенерация. При образовании дефекта он заполняется вначале грануляционной тканью - молодой, богатой сосудами, которая впоследствии замещается соединительной тканью с образованием рубца.

10) 7. КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОЛОГИИ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА 7.1. Липиды, определение Липиды – это химические соединения, нерастворимые в воде и растворимые в неполярных растворителях. Липиды плазмы крови представляют клинический интерес в связи с проблемой развития атеросклероза, поскольку нарушение обмена липидов является одним из главных факторов риска развития атеросклероза. Изменение соотношения липидов в плазме крови отражает нарушения процессов их синтеза и утилизации. К основным липидам плазмы крови относятся триглицериды, неэтерифицированные жирные кислоты, этерифицированный холестерин и фосфолипиды. Липиды в водной среде нерастворимы, поэтому для транспорта липидов кровью в организме образуются комплексы липидов с белками – липопротеины. Все типы ЛП имеют сходное строение – гидрофобное ядро и гидрофильный слой на поверхности. Гидрофильный слой образован белками, которые называют апопротеинами и амфифильными молекулами липидов – фосфолипидами и холестерином. 7.2. Классификация липопротеинов Липопротеины классифицируются на основании исследования их плотности, определяемой при центрифугировании: Хиломикроны (ХМ)Ø Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП)Ø Липопротеины низкой плотности (ЛПНП)Ø Липопротеины промежуточной плотности (ЛППП)Ø Липопротеины высокой плотности (ЛПВП)Ø ХМ образуются в стенке тонкого кишечника из экзогенных (поступающих с пищей) жиров. Они представлены крупными частицами, богатыми триглицеридами и бедными холестерином, и содержат 10 различных апопротеидов. Основное назначение хиломикронов состоит в обеспечении скелетных мышц и миокарда энергией, заключенной в триглицеридах (вернее, во входящих в их состав жирных кислотах). ХМ переносятся с током крови в мышцы, где фиксируются на соответствующих клеточных рецепторах и подвергаются воздействию фермента липопротеинлипазы, которая расщепляет триглицериды, в результате чего жирные кислоты поступают в клетки. Хиломикроновые ремнанты (остаточные частицы) поступают в печень (принося с собой холестрин, потребляемый с пищей), где происходит их полное разрушение. 36 Атерогенность хиломикронов не доказана, однако хиломикроновые ремнанты являются атерогенными. ЛПОНП, как и ХМ, представлены крупными частицами, богатыми ТГ и бедными ХС, и содержат 5 апопротеидов. Они выполняют ту же функцию обеспечения мышц энергией, что и ХМ, однако синтезируются в печени не из экзогенных, а из эндогенных источников. Далее они поступают в кровь и доставляются к мышцам. После извлечения миоцитами из ЛПОНП большей части ТГ они, как и ХМ, трансформируются в ремнантные частицы (их также называют липопротеидами промежуточной плотности — ЛППП), которые затем попадают в печень. Концентрация ЛППП в плазме крови примерно в 10 раз ниже, чем концентрация ЛПОНП. В отличие от хиломикроновых ремнантных частиц ЛППП не катаболизируются, а трансформируются в ЛПНП, являясь, таким образом, их предшественниками. Повышение уровня ЛПОНП связано с определенным риском развития атеросклероза. Ускорение катаболизма и/или уменьшение синтеза ЛПОНП лежит в основе холестеринпонижающего эффекта двух групп гиполипидемических препаратов — никотиновой кислоты и фибратов. ЛПНП синтезируются в печени и являются основным холестеринсодержащим классом ЛП, на долю которого приходится около 70% общего ХС плазмы крови. Физиологическая роль ЛПНП заключается в транспорте ХС к его «потребителям», в основном к надпочечникам, другим эндокринным органам и к самой печени. Окисленные формы ЛПНП, образующиеся в процессе их так называемой модификации эндотелием, проникают в интиму артерий и инициируют формирование атеросклеротической бляшки. В состав ЛПНП входит единственный апопротеид — апо-В100. Распознавание ЛПНП и их фиксация на поверхности клеток осуществляются с помощью В/Е рецепторов, вступающих во взаимодействие с этим апопротеидом. В настоящее время ЛПНП рассматриваются в качестве основного атерогенного класса ЛП, на чем основывается вся стратегия гиполипидемической терапии. ЛПВП представлены самыми маленькими частицами, весьма богатыми фосфолипидами и белком. Они синтезируются преимущественно в печени. Основная роль ЛПВП заключается в эвакуации избытка ХС из сосудистой стенки и других тканей. При этом относительно бедная ХС фракция ЛПВПЗ трансформируется в богатые ХС ЛПВП2, которые возвращаются в печень и затем выводятся с желчью. Предполагается, что ЛПВП обладают протекторным эффектом за счет благоприятного влияния на функции эндотелия и предупреждения образования окисленных форм ЛПНП. В настоящее время ЛПВП считаются единственным антиатерогенным классом ЛП. Снижение уровня ХС ЛПВП менее 35 мг/дл (0,9 ммоль/л)ü является самостоятельным фактором риска ИБС, а повышение более 80 мг/дл (2,1 ммоль/л) — так называемым отрицательным фактором риска. 37 7.3. Гиперлипидемии и гиперлипопротеидемии В клинических условиях исследуется: содержание общего холестерина – 3,88-6,45 ммоль/л (норма ≤ 5ммоль/л) содержание холестерина ЛПНП – 2,6-4,0 ммоль/л (норма ≤ 3ммоль/л) содержание холестерина ЛПВП (норма ≥ 1,1 ммоль/л) содержание триглицеридов (норма < 1,7 ммоль/л) содержание неэтерифицированных жирных кислот (норма 0,28-0,71 ммоль/л). Гиперлипидемия (ГЛП) – увеличение содержания липидов в плазме крови (холестерина или триглицеридов). Причины гиперлипидемии: Клиническая классификация ГЛП предполагает выделение первичных и вторичных форм; первичные ГЛП в свою очередь подразделяются на моногенные и полигенные. Клиническая классификация гиперлипопротеидемий Первичные ГЛП Вторичные ГЛП I. Полигенные ГЛП II. Моногенные ГЛП Семейная гиперхолестеринемия Семейная комбинированная гиперлипидемия Дисбеталипопротеидемия Семейная эндогенная гипертриглицеридемия Семейная хиломикронемия Сахарный диабет Хронический алкоголизм Гипотиреоз Обструктивные заболевания печени Нефротический синдром Терапия бета-блокаторами, диуретиками Подавляющее большинство всех ГЛП приходится на так называемую первичную полигенную ГЛП, то есть на банальные случаи гиперхолестеринемии и/или гипертриглицеридемии, часто встречающиеся в повседневной практике. Термин «полигенная» подчеркивает, что наследственная предрасположенность определяется не какой-либо локальной генетической аномалией, а совокупностью генов, идентификация которых представляется весьма проблематичной. В происхождении полигенной ГЛП ведущую роль играют такие факторы, как характер питания, малоподвижный образ жизни, избыточная масса тела. Выявление и коррекция полигенной ГЛП являются основными задачами профилактики ИБС. 38 Первичные моногенные ГЛП представляют собой генетические заболевания, передающиеся по аутосомно-доминантному или рецессивному типу с четким характером наследования в семьях. Обычно ГЛП выявляется не менее чем у половины близких родственников больных. На долю первичных моногенных ГЛП приходится около 10—15% всех случаев ГЛП. Семейная гиперхолестеринемия (СГ) аутосомно-доминантное заболевание, вызванные дефектом гена, кодирующего структуру и функцию рецептора к апопротеидам В/Е. У больных с гетерозиготной формой СГ, функционирует половина В/Е рецепторов, в связи с чем уровень ХС оказывается повышенным примерно вдвое (до 9—12 ммоль/л). Гиперхолестеринемия возникает с момента рождения и сохраняется на всю жизнь. В подавляющем большинстве случаев выявляется ГЛП IIа типа (повышение уровня ХС при нормальном содержании ТГ), однако у некоторых больных может быть ГЛП IIв типа (повышение уровня ХС и ТГ). Практически патогномоничным признаком гетерозиготной формы СГ является ксантоматоз, то есть отложение эфиров холестерина в сухожилиях, приводящее к их резко выраженному утолщению. Наиболее доступным для обследования является ахиллово сухожилие. Его ксантоматоз вызывает деформацию стопы и необходимость в ношении ортопедической обуви. Весьма характерен также ксантоматоз сухожилий экстензоров кисти. Может выявляться и липидная дуга роговицы. Основное значение СГ заключается в преждевременном возникновении ИБС, которая у мужчин обычно развивается на 4-5-м десятилетии жизни, а у женщин — на 10 лет позже. Диетическую и медикаментозную терапию СГ следует начинать в раннем детском возрасте и проводить в течение всей жизни. Гомозиготная форма СГ встречается крайне редко — с частотой один случай на 1 миллион населения. У подобных больных полностью отсутствуют рецепторы к апопротеидам В/Е, в связи с чем уровень ХС может достигать 20—40 ммоль/л. Обычно ИБС развивается не позже 20-летнего возраста; описано и ее возникновение в первые годы жизни. Для пациентов с гомозиготной СГ характерно наличие не только ксантоматоза сухожилий, но и эруптивных ксантом на ягодицах, коленях, локтях, слизистой оболочке полости рта. В связи с тем, что у подобных больных медикаментозная терапия неэффективна, средствами выбора являются плазмаферез или плазмосорбция. Наиболее радикальные результаты могут быть получены при трансплантации печени: В/Е рецепторы гепатоцитов донорской печени быстро нормализуют уровень ХС. Семейная комбинированная гиперлипидемия (СКТ) встречается примерно у одного из 100 человек. Передается по аутосомно-доминантному типу. Точная природа СКГ неизвестна, предполагают, что в ее основе лежит гиперпродукция апоВ-100. Для липидного спектра больных с СКГ характерен полиморфизм: у одних пациентов выявляется IIа тип ГЛП (изолированная гиперхолестеринемия), у других — IIв тип ГЛП (повышение уровня ХС и ТГ), у третьих — ГЛП IV типа (изолированная гипертриглицеридемия). Такой же полиморфизм характерен для 39 родственников больных. Интересно, что тип ГЛП может неоднократно меняться на протяжении жизни больного. Уровень ХС обычно составляет от 6,5 до 8,5 ммоль/л, а содержание ТГ не превышает 4,5 ммоль/л. Чаще всего признаки СКГ возникают у взрослых, но она может проявиться и у детей. Основное значение СКГ заключается в преждевременном развитии ИБС. От семейной гиперхолестеринемии СКГ отличается отсутствием ксантоматоза сухожилий. Медикаментозную терапию МКГ проводят исходя из того типа ГЛП, который имеется на данный момент. Семейный дефект аполипопротеида В-100 является аутосомно- доминантной генетической аномалией, при которой значительно повышен уровень ЛПНП (IIа тип ГЛП). Дефект вызывается мутацией единственного нуклеотида, приводящей к замещению аргинина на глютамин в апоВ-100, в результате чего уменьшается сродство ЛПНП к рецепторам В/Е. Семейный дефект апопротеида В-100 встречается с несколько меньшей частотой, чем семейная гиперхолестеринемия, и отличается от нее отсутствием сухожильных ксантом и более низким уровнем ХС. В сложных диагностических случаях требуется применение методов молекулярного анализа. Для лечения применяют статины, секвестранты желчных кислот и никотиновую кислоту. Дисбеталипопротеидемия (ГЛП III типа) относится к наиболее редким моногенным формам первичных ГЛП и встречается с частотой 1 случай на 5000 населения. Заболевание передается по аутосомно- рецессивному типу и связано с наличием мутантной формы апоЕ (апоЕ2). Поскольку этот апопротеин опосредует связывание ремнантных частиц, образующихся при катаболизме ХМ и ЛПОНП с В/Е рецепторами печени с их последующим извлечением из крови, уровень этих частиц значительно возрастает, что проявляется повышением как содержания ХС, так и ТГ в плазме крови. Ремнантные частицы, накапливающиеся в крови при ГЛП III типа, называются бета-ЛПОНП, поскольку они характеризуются более быстрой подвижностью при элекгрофорезе, чем обычные ЛПОНП. Отсюда и происходит название данной аномалии — дисбеталипопротеидемия. Для формирования ГЛП III типа недостаточно наличия генетического дефекта, необходимы и другие факторы — гипотиреоидизм, сахарный диабет, ожирение, злоупотребление алкоголем. Поэтому заболевание, как правило, развивается у взрослых. Клинические признаки дисбеталипопротеидемии могут включать линейный ксантоматоз складок ладоней и пальцев, а также тубероэруптивные ксантомы. При ГЛП III типа возникает распространенный атеросклеротический процесс с поражением коронарных, сонных, почечных артерий и сосудов конечностей. Диагноз устанавливают с помощью идентификации изоформ апоЕ. Дисбеталипопротеидемия весьма чувствительна к диетической терапии, и резкое ограничение потребления насыщенных жиров наряду со снижением избыточной массы тела нередко устраняет нарушение липидного состава плазмы крови. При медикаментозной терапии предпочтение отдают фибратам и статинам. 40 Семейная эндогенная гипертриглицеридемия (СЭГ) встречается примерно у одного из 300 человек и характеризуется повышением уровня ЛПОНП (IV тип ГЛП). Уровень ТГ обычно составляет от 200 до 500 мг/дл (2,3—5,7 ммоль/л), содержание ХС нормально или несколько повышено, а уровень ХС ЛПНП понижен. Риск ИБС увеличен в умеренной степени. В редких случаях СЭГ проявляется как ГЛП V типа с содержанием ТГ>1000 мг/дл (11,3 ммоль/л) и гиперхолестеринемией. При этом варианте СЭГ риск ИБС значительно повышен. Кроме того, существует реальная опасность развития острого панкреатита. Проводится терапия, направленная на снижение уровня ТГ (диета с ограничением жира, фибраты). Семейная хиломикронемия (СХ) встречается крайне редко и характеризуется повышением уровня циркулирующих ХМ, которые сохраняются в плазме крови спустя 12 ч голодания. На наличие ХМ указывает сливкообразный слой над супернатантом. Уровень ТГ может превышать 1000 мг/дл (11,3 ммоль/л), содержание ХС остается нормальным или несколько повышается. СХ возникает вследствие снижения активности липопротеидлипазы в результате ее генетического дефекта или образования мутантных форм апо С-II, который является ее активатором. СХ наследуется по аутосомно-рецессивному типу, возникает у детей и проявляется абдоминальными болями и панкреатитом. Характерно наличие эруптивных ксантом, которые могут занимать большую часть поверхности кожи. Эффективна диетическая терапия, заключающаяся в ограничении потребления жиров до 10% от общей калорийности рациона. Вторичные ГЛП осложняют течение ряда заболеваний и синдромов, а также могут быть связаны с приемом некоторых лекарственных препаратов. У больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом часто выявляется гипертриглицеридемия, обусловленная усилением синтеза ЛПОНП и сочетающаяся со снижением уровня ХС ЛПВП. При злоупотреблении алкоголем также нередко наблюдается гипертриглицеридемия (ГЛП IV типа), которую связывают с образованием дополнительного пула свободных жирных кислот вследствие окисления этанола в печени. Гипотиреоз может быть причиной обратимой ГЛП IIа и IIв типов, а в редких случаях — и решающим фактором возникновения ГЛП III типа (дисбеталипопротеидемии). У больных с механической желтухой вследствие избыточного поступления в кровь лецитина синтезируются аномальные ЛП- Х, что сопровождается повышением уровня ХС и ТГ в плазме крови. Содержание ХС и ТГ также закономерно увеличивается у больных с нефротическим синдромом, при котором наиболее часто встречаются IIа и IIв типы ГЛП. К ГЛП может привести терапия некоторыми лекарственными препаратами. Хорошо известно, что тиазидные диуретики повышают уровень как ХС, так и ТГ, а бета-блокаторы уменьшают концентрацию ХС ЛПВП и увеличивают содержание ТГ. Основное значение в коррекции вторичных ГЛП принадлежит выявлению и лечению основного заболевания. В частности, показано, что адекватная заместительная гормональная терапия обычно приводит к 41 нормализации уровня липидов у больных с сахарным диабетом и гипотиреозом, аналогичный эффект наблюдается в случае отказа от потребления спиртных напитков при индуцированной алкоголем гипертриглицеридемии. Больным с необратимыми органическими изменениями (хронические заболевания почек, билиарный цирроз печени) необходима гиполипидемическая терапия. Гиперлипопротеинемия – увеличение содержания в плазме крови липопротеинов одного или нескольких классов. Классификация гиперлипопротеинемий (Fredrickson, 1970), принятая ВОЗ Тип Общий холестерин плазмы Триглицериды Изменения содержания липопротеидов Атерогенность I Повышен умеренно Повышены или в норме ↑ХМ Неатерогенен IIa Повышен В норме ↑ЛПНП Высокая IIb Повышен Повышены ↑ЛПНП и ЛПОНП Высокая III Повышен Повышены ↑ЛППП Высокая IV Чаще в норме Повышены ↑ЛПОНП Умеренная V Повышен Повышены ↑ХМ и ЛПОНП Низкая Гиперлипопротеинемия того или иного типа представляет собой скорее лабораторный феномен, чем клинический синдром или, тем более, нозологическую единицу. Классификация Фредрикксона не учитывает уровень ЛПВП и не дает возможности разделить гиперлипопротеинемию на первичные и вторичные формы. ГЛП I, III и V типов встречаются крайне редко, причем I и V типов — только в педиатрической практике. Таким образом, у взрослых речь идет обычно о ГЛП Па, IIв и IV типов, которые, как правило, легко дифференцируются по уровню ХС и ТГ. Тем не менее, в ряде случаев установить тип ГЛП по уровню липидов не удается и оказывается необходимым применение сложных методов типирования гиперлипопротеинемии. Идентификация типа ГЛП необходима не только для оценки коронарного риска, но и для выбора диетической и медикаментозной гиполипидемической терапии.

11,12,13,14,15,16,17) 7.4. Патогенез атеросклероза Атеросклероз представляет собой сложный, многоэтапный патологический процесс, поражающий внутреннюю оболочку (интиму) артерий крупного и среднего калибра. 42 Интима содержит тонкую прослойку соединительной ткани и отграничена от мышечной оболочки артерии (медии) внутренней эластической мембраной, а от просвета сосуда — монослоем эндотелиальных клеток, образующих сплошную гладкую неадгезивную поверхность. Эндотелий выполняет роль полунепроницаемой мембраны, которая, с одной стороны, является барьером между кровью и сосудистой стенкой, а с другой стороны — обеспечивает необходимый обмен молекулами между ними. На поверхности эндотелия расположены специализированные рецепторы к различным макромолекулам, в частности, к ЛПНП. Эндотелий секретирует ряд вазоактивных веществ (эндотелин, простациклин, оксид азота), а также факторов свертывающей и противосвертывающей систем, благодаря чему играет ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса, кровотока и гемокоагуляции. Повреждение эндотелия В настоящее время атеросклероз рассматривается как реакция на повреждение сосудистой стенки (прежде всего — эндотелия). Прогрессирование поражения развивается вследствие взаимодействия модифицированных липопротеинов, макрофагов и Т-лимфоцитов с компонентами клеточной стенки артерий. Атеросклероз является следствием следующих патологических событий: Повреждение эндотелия, которое приводит к повышениюØ проницаемости сосудов, адгезии лейкоцитов и развитию тромбоза; Накопление липопротеидов (преимущественно низкой плотностиØ и их окисленных форм) в стенке сосуда; Адгезия моноцитов к клеткам эндотелия с последующейØ миграцией их в зону интимы и превращением в пенистые клетки; Адгезия тромбоцитов;Ø Выделение активированными тромбоцитами, макрофагами иØ клетками сосудистой стенки биологически активных веществ, которые вызывают миграцию гладкомышечных клеток в зону интимы; Пролиферация гладкомышечных клеток и продукцииØ компонентов межклеточного матрикса; Депонирование липидов в межклеточном пространстве, внутриØ макрофагов и гладкомышечных клеток. Считается, что в основе развития атеросклероза лежит дисфункция эндотелия, возникающая по не совсем понятным на сегодняшний день причинам. Эндотелиальная дисфункция характеризуется повышением проницаемости эндотелия, повышенной адгезией лейкоцитов и изменениями экспрессии генов в эндотелиоцитах. К этиологическим факторам эндотелиальной дисфункции относят артериальную гипертензию, гиперлипидемию, токсины сигаретного дыма, 43 гомоцистеин, некоторые инфекционные агенты. Провоспалительные цитокины (в частности, фактор некроза опухоли) могут активировать формирование проатерогенного паттерна экспрессии генов в эндотелиальных клетках. Нарушения гемодинамики – известно, что атеросклеротические бляшки имеют тенденцию к локализации в участках турбулентного кровотока; в исследованиях in vitro показано, что в условиях ламинарного кровотока экспрессируются гены в клетках эндотелия, продукты которых обладают антиатерогенным действием. Нарушения липидного обмена – доказательством роли гиперхолестеринемии в развитии атеросклероза являются: Наличие холестерина и его эфиров в атеросклеротических бляшках; Генетические дефекты, связанные с нарушением синтеза липопротеинов и их метаболизма напрямую связаны с ранним развитием атеросклероза; Наследственная патология, также приводящая развитию гиперхолестеринемии, вызывает раннее формирование атеросклероза; Стойкая корреляция между тяжестью течения атеросклероза и уровнями общего холестерина и проатерогенных липопротеинов в плазме крови; Снижение уровня сывороточного холестерина замедляет прогрессирование атеросклероза, приводит к регрессу некоторых атеросклеротических бляшек, снижает риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Механизмы, посредством которых гиперлипидемия способствует развитию атеросклероза: Хроническая гиперлипидемия, в частности, гиперхолестеринемия напрямую вызывает развитие дисфункции эндотелия посредством повышения продукции активных форм кислорода. Последние вызывают повреждение клеток, а также ускоряют разрушение оксида азота, что вызывает снижение его вазодилатирующих эффектов. В условиях гиперлипидемии липопротеиды аккумулируются внутри интимы сосудов и в последующем подвергаются реакциям окисления активными формами кислорода, которые продуцируют макрофаги или эндотелиальные клетки. Окисленные ЛПНП поглощаются макрофагами при участии скавенджер рецепторов, аккумулируются в фагоцитах, что приводит к трансформации последних в пенистые клетки. Помимо этого, окисленные ЛПНП стимулируют выделение факторов роста, цитокинов и хемокинов эндотелиальными клетками и макрофагами, что усиливает миграцию моноцитов в зону повреждения эндотелия. 44 Окисленные ЛПНП оказывают цитотоксический эффект на клетки эндотелия и гладкомышечные клетки, приводя к дисфункции эндотелия. Воспаление – при эндотелиальной дисфункции клетки эндотелия начинают экспрессировать молекулы межклеточной адгезии, которые увеличивают адгезию лейкоцитов, что в дальнейшем способствует их миграции в интиму под воздействием локально продуцируемых хемокинов. Моноциты трансформируются в макрофаги и интенсивно поглощают ЛПНП, в том числе их окисленные формы. Окисленные ЛПНП усиливают активацию макрофагов и продукцию цитокинов, что еще в большей степени увеличивает адгезию лейкоцитов, продукцию ими хемокинов, и снова стимулируя миграцию моноцитов в очаг повреждения. Активированные макрофаги также продуцируют активные формы кислорода, которые усугубляют окисление ЛПНП, а также выделяют факторы роста, индуцирующие пролиферацию гладкомышечных клеток. Т-лимфоциты мигрируют в интиму сосудов, взаимодействуют с макрофагами и способствуют развитию хронического воспаления. Активированные Т-лимфоциты высвобождают провоспалительные цитокины в очаге поврежденного эндотелия (например, интерферон-γ), что также приводит к активации макрофагов, клеток эндотелия и гладкомышечных клеток. В условиях развивающегося хронического воспалительного процесса активированные лейкоциты и клетки сосудистой стенки выделяют факторы роста, приводящие к пролиферации гладкомышечных клеток и синтезу молекул внеклеточного матрикса. Инфекция – несмотря на большое число наблюдений того, что инфекционные агенты могут вызывать развитие воспаления, составляющего основу формирования атеросклероза, их вклад развитие данной патологии все еще требует убедительных доказательств. Вирус герпеса, цитомегаловирус, Chlamydia pneumoniae были выявлены в атеросклеротических бляшках, но не в здоровых артериях. Пролиферация гладкомышечных клеток Пролиферация гладкомышечных клеток интимы и депонирование компонентов межклеточного матрикса (в первую очередь коллагена) обеспечивают превращение липидных полос, являющихся наиболее ранними проявлениями атеросклероза, в зрелые атеромы, а также способствуют прогрессивному росту атеросклеротических поражений. Стоит отметить, что активированные клетки, участвующие в развитии воспаления в атеромах, могут индуцировать развитие апоптоза гладкомышечных клеток интимы, что 45 приводит к активации катаболических процессов в отношении межклеточного матрикса и формированию нестабильной атеросклеротической бляшки. 7.5. Метаболический синдром С начала 21-го века метаболический синдром (МС) стал едва ли не самой изучаемой формой патологии, интересующей врачей практически всех специальностей. МС – основа развития инсулиннезависимого СД, а также сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются ведущей причиной смертности и инвалидизации в развитых странах мира. Распространенность метаболического синдрома среди взрослого населения составляет 15-25%, а в некоторых социальных группах (курильщики, любители ―fast food‖) – свыше 50%. Факторы, способствующие развитию МС: Немодифицируемые • пол • возраст Модифицируемые • гиподинамия, • употребление большого количества жирной пищи, • стрессы, • алкоголь, • курение, • низкая физическая активность. Факторы предрасположенности к МС: Генетические дефекты инсулинового рецептора вü хромосоме 19. Их известно более 50, причем у одного индивида не только и не столько снижение количества рецепторов на клетках, сколько снижение аффинитета к гормону. Генетический дефект хромосомы 15q, обусловливающийü пострецепторную мультигормональную резистентность при синдроме поликистозных яичников. У пациентов сочетаются ИР, гиперандрогения, гиперинсулинемия, гиперпролактинемия, гиперлептинемия, развивается МС. Мутации генов субстрата инсулинового рецептора (СИР-1),ü гликогенсинтетазы, гормончувствительной липазы, адренорецепторов, фактора некроза опухолей-α, разобщающего протеина (UCP-1); Молекулярные дефекты белков, передающих сигналы инсулина иü UPC-1 - ингибитора тирозинкиназы инсулинового рецептора в мышечной ткани; Снижение мембранной концентрации и активности внутриклеточныхü транспортеров глюкозы - GLUT-4 в мышечной ткани 46 Инсулин – молекула, индуцирующая поступление глюкозы, аминокислот, жиров в инсулинзависимые ткани. Инсулин: • Стимулирует образование гликогена и блокирует его распад • Стимулирует синтез белка и тормозит его распад • Усиливает липогенез и блокирует липолиз • Блокирует ГНГ и образование кетоновых тел После всасывания в кровь глюкоза транспортируется в клетки с помощью белков-переносчиков. Переносчики глюкозы необходимы, так как молекула глюкозы гидрофильна, а плазматическая мембрана гидрофобна. GLUT 1 содержится в эндотелии, выстилающем кровеносные сосудыü ГЭБ, обеспечивая стабильный поток глюкозы в глюкозы в головной мозг. GLUT 2 - кишечник, печень, почки (выделяют глюкозу в кровь)ü GLUT 3 - нейроны мозгаü GLUT 4 – мышцы, жировая тканьü GLUT 5 – тонкий кишечникü Механизмы реализации эффектов инсулина: Опосредуются инсулиновым рецептором (РИ), который связывается с инсулином. Часть инсулинового рецептора, выступающая внутрь клетки, фосфорилирует за счет АТФ белки- мишени, что служит сигналом для перераспределения транспортера глюкозы. Белок-переносчик-глюкозы в составе содержащих его везикул, направляется к цитоплазматической мембране клетки и включается в состав плазматической мембраны, обеспечивая транспорт глюкозы. ГЛЮТ-4 – основной переносчик глюкозы в мышцы и адипоциты. Инсулинорезистентность – ареактивность клеток мишеней к инсулину. Причины и механизмы развития инсулинорезистентности: Дефицит РИ:ü 1. Повышенное использование РИ 2. Недостаточный синтез РИ вследствие a. генет