Acidum ascorbinicum seu Vitaminum C

Название произошло от слова «скорбут» - цинга.Бессонов впервые выделил витамин из сока белокачанной копусты..

Гл природные источники:плоды шиповника,салат,капуста,картофель,томаты,черная смородина, цитрусовые,крапива, хвоя.

Изомерия:1. Цис-транс по двойной связи. 2. Оптическая – 4 ассиметрических атома. Только α(+) изомер является оптически активным.3. «+» - вращает вправо плоскость поляризации света. 4. Два ассиметрических атома находятся рядом – трео- и эритро- изомерия. Витамин С – трео-измер.

Описание: белый крист порошок без запаха, кислого вкуса.

Растворимость: ЛР в воде, спирте. ПНР в эфире, хлороформе.

Хим свойства: Кислотные св-ва: легкоподвижен водород у OH при C₃ (у C₂ – мезомерный эффект).pK_C3=4,27, pK_C2=11,57

Восстановительные свойства: наличие енольной группировки.

При нарушении условий хранения особенно в р-рах быстро ок-ся.В щелочной или кислой среде может пойти необратимый процесс окисления:

Подлинность: ГФ:

1. С AgNO₃ 2%

2. С Индофеноловым красителем

НеГФ: 3. С KMnO₄/H⁺ à MnSO_{4 обесцвечивание}

4. Обесцвечивание раствора I₂

5. Обесцвечивание метиленового синего.

6. Получение берлинской лазури:

Аск. кислота + 2K₃[Fe(CN)₆] + 6HCl à Окисленная кислота + 2H₄[Fe(CN)₆] + 6KCl

3H₄[Fe(CN)₆] + 4FeCl₃ à ↓Fe₄[Fe(CN)₆]₃ + 12HCl

7. С р-ром фосфорномолибденовой кислоты:

H₃PO₄•12MoO₃•2H₂O + Аск. кислота à Окисленная кислота + ↓Mo₂O₅•MoO₂ ярко-синий + H₃PO₄

8. С реактивом феллинга.

CuOH à Cu₂O кирпично-красный.

9. Реакция солеобразования с Fe²⁺

Использовать NaOH нельзя, т.к. Fe(OH)₂↓ выпадет в красный осадок.

Чистота: температура плавления, удельное вращение

Количественное определение:1. Йодатометрия. Титрант KIO₃ 0,1М. К раствору добавляют KI, HCl. Индикатор – крахмал.

ТЭ: KIO₃ + KI + HCl à I₂

f=1/2

НеГФ:2. Йодометрия с крахмалом или без него.

I₂ à 2HI

3. Перманганатометрия.

4. Цериметрия.

5. Алкалиметрия. Индикатор ФФ. Титран – NaOH.

f=1

6. ФЭК с 2,6-дихлорфенолиндофенолятом.

7. СФМ.

 

2.1.5. Аскорбиновая кислота (неоф. метод) алкалиметрия.

 

 

Glucosum-Д-(+)-глюкопираноза

Описание: Б.цв. кристаллы или белый мелко кристаллический порошок без запаха. Легко растворим в воде, мало р-м в спирте, практ. нераств. в эфире. Лек. формы: р-ры для инъекций и инфузий, таб.

Требования НД к кач глюкозы как лс соответствуют треб к хим чистым в-вам.Хар-ми физ св-ми глюкозы яв-ся следу­ющие:определенная форма крупных или мелких кристаллов,опти­ческая активность с сильно выраженным вращением плоскости поляризации(удельное вращение 10% раствора глюкозы +52,30), Т пл безводной глюкозы.

Для глюкозы,кот-ю получают в виде моногидрата,кол-во кристалл-ой воды яв-ся показателем качества лс. Сод-ие кристал воды должно составлять 10% от массы глюкозы моногидрата.

Определение удельного вращения глюкозы имеет свои особен­ности. В свежеприготовленных р-рах глюкозы происходит му­таротация(изменение во времени величины угла вращения;через определенный временной интервал эта величина становится по­стоянной).

 

 

Мутаротацию можно ускорить путем прибавления к р-ру глюкозы р-ра аммиака (не более 0,1%).Если определять угол вращения глюкозы сразу после ее растворения и без прибавления к р-ру аммиака,то этот показатель составит +109,160 и конечно­го значения +52,30 достигнет только через несколько часов.

Явление мутаротации объяс-ся тем,что при р-рении глю­козы,кот-я в кристалл-ом состоянии находится в какой-либо одной циклической форме,образуется ее альдегидная форма,через кот-ю получ-ся аномерные циклические формы глюкозы: а- и ~-Формы, различающиеся расположением полуацетального гидро­ксила относительно }-го углеродного атома. Для а-D-глюкозы вели­чина угла вращения составляет +109,60, а для ~-D-глюкозы +20,5".

 

Конечное значение угла вращения соответствует состоянию равно­весия между а- и в-формами, которые через альдегидную форму в растворе превращаются друг в друга.

Подлинность: с реактивом Феллинга.

Не ГФ: 1) Конденсация с тимолом (с кH₂SO₄) à темно-красное окрашивание.

а)Реакция серебряного зеркала.

R-CHO + 2[Ag(NH₃)₂]NO₃ + H₂O Ag¯ + RCOONH₄ + NH₃ + NH₄NO₃

б) с реактивом Фелинга

Реактив – смесь равных объемов раствора Фелинга 1 (CuSO₄ + следов. H₂SO₄ – прозрачная жидкость голубоватого цвета) и раствора Фелинга 2 (сеньетова соль – тартрат калия натрия в растворе щелочи).

При добавлении альдегида и кипячении на водяной бане, выпадает осадок красно-бурого цвета.

Альдегид + комплекс Фелинга + KOH + 3NaOH CuOH + кислая Калиевая соль винной кислоты + кислая Натриевая соль винной кислоты + 2H₂O

2CuOH à Cu₂O + H₂O

Гидроксид меди 1 – желтоватого цвета, очень неустойчив и быстро разлагается до кирпично-красного оксида.

в) с реактивом Несслера.

RCHO + K₂[HgI₄] + 3KOH à Hg¯ + RCOOK + 4KI + 2H₂O

 

2) С резорцином (+HCl / H₂SO₄) à(t) розовое, красное окрашивание.

3) Получение озазона глюкозы с фенилгидразоном в кислой среде.

Чистота: удельное вращение – правовращающая, в ФС допускается интервал (указ. конц р-ра, р-тель). Прозрачность,цветность,кислотность,общедопустимые: хлориды, сульфаты, кальций

КО: не проводится. Для инъекций – рефрактометрия., поляриметрия.C=(n-n0)/F*100

Не ГФ: метод Вильштеттера. Обратная йодометрия.

В щелочной или карбонатной среде. + избыток йода, окисляется до … к-ты., Йод оттитровываем Na₂S₂O_3..Международный метод – Na₂CO₃ вместо щелочи

Обратная йодометрия в щелочной среде.

Аликвота + избыток титрованного раствора I₂ + щелочь. I₂ в щелочной среде диспропорционирует с образованием NaIO, который окисляет HCHO до HCOONa.

I₂ + 2NaOH à NaIO + NaI + H₂O

побочно: 3NaIO à NaIO₃ + 2NaI

Ставим в темное место, подкисляя H₂SO₄

HCHO + NaIO + NaOH à HCOONa + NaI + H₂O

NaI + NaIO + H₂SO₄ à I₂ + Na₂SO₄ + H₂O

Титруем 0,1М Na₂S₂O₃

I₂ + Na₂S₂O₃ à 2NaI + Na₂S₄O₆

f(HCHO) = ½

*******

Таблетки –тв дозированная ЛФ,получаемая прессованием лв,смеси лек и вспомог в-в или формованием спец-х масс и предназначенная для внутреннего,наружного,сублингвального или парентерального применения.При приеме внутрь табл запивают водой, иногда их предварительно растворяют в воде.

Классификация. 1-По способу получения таблетки подразделяют на 2 типа: прессованные (методом прессования – подавляющее большинство) и тритурационные (методом формования – 1-2%, нитроглицерин).2-По составу: простые, сложные. 3-По структуре строения: каркасные, однослойные, многослойные(не менее 2 слоев) с покрытием или без него.

Характеристика. Круглой формы с плоской или двояковыпуклой торцевой поверхностью.Размер от 3 до 25мм в диаметре. Табл диаметром > 25 мм называются брикетами. Табл диметром > 9мм имеют одну или 2 + риски для деления на 2 или 4 части, чтобы варьировать дозировку лек в-ва. Масса табл от 0,05 до 0,6г определяется дозировкой лекарственного вещества.

Как и другие ЛФ, табл имеют свои (+) и (-) стороны. К ним (+) качествам таблеткам относятся:

а)полная механизация процесса изготовления, обеспечивающая высокую произв-сть,чистоту и гигиеничность табл;

б) точность дозирования лекарственных веществ;

в) портативность табл,позволяющая быстро отпустить необходимые большому ЛП и облегчающая работу аптек по транспортировке и хранению;

г) длительная сохранность лв в спрессованном состоянии;

д) маскировка неприятных органолептических свойств (вкус, запах).Это достигается наложением оболочек из сахара; какао; шоколада;

е) возможность сочетания лв, несовместимых по их физико-хим свойствам в др. формах;

ж)локализация дей-ия ЛП.Это свойство достигается путем нанесения оболочек специального состава, р-мых в кислой (желудок) или в щелочной (кишечник) среде;

з) пролонгирование действие лекарственных веществ;

и) регулирование последовательного всасывания нескольких лв из таблетки в определенные промежутки времени - создание многослойных таблеток;

к) предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств,достигаемое выпрессовыванием на табл надписей.

Наряду с этим табл не свободны и от некоторых (вполне устранимых) недостатков:

а) при хранении табл могут терять свою распадаемость и цементироваться или,наоборот, разрушаться;

б) с табл в организм вводятся в-ва,не имеющие терапевтические ценности,иногда вызывающие некоторые побочные явления (например, тальк раздражает слизистую);

в) отдельные ЛП (NaBr и KBr) образуют в зоне р-рения высококонц р-ры, кот-ые могут вызывать сильное раздражение слизистых оболочек.Недостаток этот устраним, такие таблетки перед приемом измельчают и растворяют в определенном кол-ве воды;

г) не все больные, особенно дети, могут свободно проглатывать таблетки.

 

Гранулирование- Это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины, что необходимо для улучшения сыпучести таблетируемой смеси и предотвращения ее расслаивания. Гранулирование может быть «влажным» и «сухим».Первый вид гранул-я связан с использованием жидкостей–р-ров вспомог в-в;при сухом гранулировании к помощи смачивающих ж-ей или не прибегают, или используют их только на одной определенной стадии подготовки материала к таблетированию.

Влажное гранул-ие состоит из следующих операций:

1) измельчения в-в в тонкий порошок;2)овлажнение порошка раствором связывающих в-в; 3) протирание полученной массы через сито; 4) высушивание и обработки гранулята.

1) измельчение. Эту операцию обычно проводят в шаровых мельницах.Порошок просеивают через сито № 38.

2) Овлажнение. В кач-ве связ-х в-в рекомендуют применять воду,спирт,сахарный сироп,р-р желатина и 5% крахмальный клейстер.Необходимое кол-во связывающих в-в устанавливают опытным путем для каждой табл-ой массы.Для этого, чтобы порошок вообще гранулировался,он должен быть увлажнен до определенной степени.О достаточности увлажнения судят так:небольшое кол-во массы (0,5 – 1г)сжимают между большим и указательным пальцем;образов-ся «лепешка» не должна прилипать к пальцам (чрезмерное увлажнение) и рассыпаться при падении с высоты 15 – 20 см(недостаточное увлажнение).Овлажнение проводят в смесителе с S (сигма)–образными лопастями,кот-е вращаются с различной скоростью:передняя – со скоростью 17 – 24об/мин,а задняя – 8 – 11об/мин,лопасти могут вращаться в обратную сторону.Для опорожнения смесителя корпус его опрокидывают и массу выталкивают с помощью лопастей.

3) Протирание (собственно гранулирование).Гранул-е производят путем протирания полученной массы через сито 3 – 5мм (№ 20, 40 и 50)Применяют пробивные сита из нержавеющей стали, латуни или бронзы.Не допускается употребление тканных проволочных сит во избежание попадания в таблеточную массу обрывков проволоки.Протирание производят с помощью специальных протирочных машин – грануляторов.В вертикальный перфорированный цилиндр насыпают гранул-ю массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей.

4) Высушивание и обработка гранул.Полученные ранулы рассыпают тонким слоем на поддонах и подсушивают иногда на воздухе при комнатной температуре, но чаще при температуре30 – 40ºC в сушильных шкафах или сушильных помещениях.Остаточная влажность в гранулах не должна превышать 2%.

Это мы рассмотрели операции метода влажного гранулирования путем протирания или продавливания. Обычно операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят в одном смесители.Иногда в одном аппарате совмещаются операции смешивания и гранулирования(высокоскоростные смесители–грануляторы). Смешивание обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом.Процесс перемешивания для получения однородной по составу смеси длится 3 - 5'. Затем к предварительно смешиваемому порошку в смеситель подается гранулирующая ж-ть,и смесь перемешивается еще 3- 10'.После завершения процесса гранулирования открывают разгрузочный клапан, и при медленном вращении скребка готовый продукт высыпается.Другая конструкция аппарата для совмещения операций смешивания и гранулирования - центробежный смеситель – гранулятор.

По сравнению с сушкой в сушильных шкафах,кот-е являются малопроизводительными и в которых длительность сушки достигает 20 – 24 часа,более перспективной считается сушка гранул в кипящем (псевдоожиженом) слое.Основными ее преимуществами являются: высокая интенсивность процесса; уменьшение удельных энерг-х затрат; возможность полной автоматизации процесса.

Но вершиной технического совершенства и самым перспективным служит аппарат,в кот-м совмещены операции смешивания,гранулирования,сушки и опудривания.Это хорошо известные аппараты СГ-30 и Сг-60, разработанные Ленинградским НПО «Прогресс».

Если операции влажного гранул-ия выполняются в раздельных аппаратах,то после сушки гранул следует операция сухого гранулирования.После высушивания гранулят не представляет собой равномерной массы и часто содержит комки из слипшихся гранул.Поэтому гранулят повторно поступает в протирочную машину. После этого от гранулята отсеивают образовавшуюся пыль.

 

Поскольку гранулы, полученные после сухой грануляции, имеют шероховатую поверхность, что затрудняет в дальнейшем их высыпание из загрузочной воронки в процессе табл-я,а кроме этого, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам таблетпресса,что вызывает, помимо нарушения веса, изъяны в таблетках, прибегают к операции «опудривания» гранулята.Эта операция осуществляется свободным нанесением тонко измельченных в-в на поверхность гранул.Путем опудривания в таблетмассу вводят скользящие и разрыхляющие в-ва.

Сухое гранулирование. В некот-х случаях, если лв разлагается в присутствии воды,прибегают к сухому гранул-ю.Для этого из порошка прессуют брикеты,кот-е затем размалывают,получая крупку.После отсеивания от пыли крупку таблетируют.В настоящее время под сухим гранул-м понимают метод,при кот-м порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию) и получают гранулят, который затем таблетируют – вторичное уплотнение.При первоначальном уплотнении в массу вводят сухие склеивающие в-ва(МЦ, КМЦ, ПЭО),обеспечивающих под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных в-в.Доказано пригодность для сухого гранул-я ПЭО в сочетании с крахмалом и тальком. При использовании одного ПЭО масса прилипает к пуансонам.

Прессование. (собственно таблетирование).Это процесс образования табл из гранул-го или порошкообразного материала под дей-ем давления.В современном фарм произв-ве таблет-ие осущ-ся на специальных прессах–роторных табл машинах (РТМ).Прессование осуществляется пресс–инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов.

Технологический цикл табл на РТМ складывается из ряда последовательных операций:дозирование материала,прессование (образование табл),ее выталкивание и сбрасывание.Все перечисленные операции осущ-ся автоматически одна за другой при помощи соотв-щих исполнительных механизмов.

Прямое прессование.- процесс прессования не гранулированных порошков.Позволяет исключить 3 – 4 технолог-ие операции и имеет преимущество перед табл-ем с предварительным гранул-ем порошков. Несмотря на кажущиеся преимущества,прямое прессование медленно внедряется в производство тк для производ-ной работы табл машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технолог хар-ми (сыпучестью,пресуемостью,влажностью и др.)Такими хар-ми обладает лишь небольшое число не гранул порошков – натрия хлорид,калия йодид,натрия и аммония бромид,гексометилентетрамин,бромкамфара и др. в-ва,имеющие изометрическую форм частиц приблизительно одинакового гранулометрического состава, не содержащих большого количества мелких фракций.Они хорошо прессуются.

Одним из методов подготовки лв к прямому прессованию яв-ся направленная кристаллизация–добиваются получения табл-го в-ва в кристаллах заданной сыпучести,прессуемости и влажности путем особых условий кристаллизации.Этим методом получают ацетилсалициловую к-ту и аскорбиновую к-ту.

Широкое использование прямого прессования мб обеспечено повышением сыпучести не гранулированных порошков,кач-ым смешиванием сухих лек и вспомог в-в,уменьшением склонности в-в к расслоению.

Обеспыливание. применяются Для удаления с поверхности табл,выходящих из пресса,пылевых фракций. Табл проходят через вращающийся перфорированный барабан и очищаются от пыли,которая отсасывается пылесосом.

Наполнители – В качестве наполнителей применяют сахарозу,лактозу,глюкозы, натрия хлорид,крахмал, натрия гидрокарбонат и др.Наполнители, обладающие хорошей сыпучестью и прессуемостью,используются для прямого прессования.Они не являются инертными формообразователями, а в значительной степени определяют скорость высвобождения,скорость и полноту всасывания лв-ва,также его стабильность.Все вспомог в-ва,в зависимости от назначения подразделяются на следующие группы:разрыхлители, связывающие в-ва, в-ва, способствующие скольжению, красители.

Разрыхлители- К веществам,обладающим способностью к набуханию в жидкой среде, тносятся к-та альгиновая (ПС из бурых морских водорослей) и натриевая соль ее,амилопектин,МЦ,натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, агар-агар (ПС из багряных морских водорослей),трагакант, ПВП.

К в-вам, улучшающим смачиваемость,относятся неионогенные поверхностно-активные вещества – твины. Твины способствуют образованию гидрофильных пор в табл,по которым вода или пищ-ные соки проникают внутрь таблетки. Твин-80 обладает резко выраженной гидрофильностью и добавленный в небольшом кол-тве (0,2% от общей массы табл) приводит к уменьшению времени распадаемости и ускорению,всасывания некоторых лекарственных в-в.К этой же группе разрыхляющих веществ относят крахмал,дей-ие кот-х обусловлено не столько набуханием зерен,сколько увеличением пористости табл и созданием условий для проникновения в них ж-ти.

 

Газообразующие в-ва:смесь к-ты лимонной или винной с натрия гидрокарбонатом; к-ты лимонной с кальция карбонатом применяются при получении «шипучих» таблеток.

Связывающие в-ва вводятся в сухом виде или в гранулирующем р-ре в состав масс для таблет-ия при гранулировании для обеспечения прочности гранул и таблеток.При сухом гранулировании добавляют небольшое кол-во связывающихся в-в,например целлюлозу или полиэтиленгликоль.

В качестве связ-х в-в применяют чистые р-ли(вода, этанол),поскольку они частично р-ют табл-ый материал; природные камеди (акация, трагакант),желатин,сахар (в виде сиропов конц. 50 – 67%),крахмальный клейстер, производные целлюлозы, кислоту альгиновую и альгинаты.

для каждого табл-ого материала целесообразно подбирать оптимальный кол-ый и кач-ый состав связывающих в-в, чтобы,получив наилучшие механ свойства гранулята и табл,обеспечить в то же время требуемую их распадаемость и скорость высвобождения лв.

В-ва, способствующие скольжению. По своей природе скользящие в-ва можно разбить на две группы: а) жиры и жироподобные вещества; б) порошковидные вещества.

а) парафин, гидрированные растительные жиры и масло-какао, добавляемые в количестве до 2%, стеараты кальция и магния, чистая стеариновая кислота (≤ 1%). б) тальк, крахмал и твин-80. Талька в гранулят добавляют не больше 3%, т.к. он действует раздражающе на слизистые оболочки.

Красители- индиго (синего цвета), тартразин (желтый), кислотный красный 2С, тропеолин, эозин. Иногда применяют смесь индиго и тартразина, который имеет зеленый цвет. Из пигментных красителей используют белый пигмент – титана диоксид.