СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ПРЕГНА-5,17(2-)-ДИЕНОВ

 

Стулов С.В.,¹ Новиков Р.А.²

¹ Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича» Российской академии медицинских наук,

Москва, Россия.

Молодой учёный.

[email protected]

² Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт молекулярной биологии им.В.А.Энгельгардта Российской академии наук, Москва, Россия. Аспирант 1г.

Научный руководитель: Мишарин А.Ю.

 

Многие синтетические производные стероидов, содержащие азот (азастероиды) используются в биохимических, биомедицинских и фармакологических исследованиях, некоторые применяются в практической медицине как лекарственные препараты. В данной работе предложен новый подход к синтезу стероидных производных с азотсодержащими заместителями в кольце D.

Основные результаты:

Описана новая перегруппировка 20-кетостероид-17,21-дигалогенидов в прегна-5,17(20)-диен-21-оиламиды под действием аминов и исследован ее механизм. Реакцией 17a-бром-21-иод-3b-ацетоксипрегн-5-ен-20-она с различными аминами проведен синтез серии 3β-ацетоксипрегна-5,17(20)-диен-21-оиламидов. Полученные продукты представляли собой смесь 17(20)Z- и 17(20)E- изомеров. Разработаны методы разделения 17(20)E- и 17(20)Z-изомеров, а также установления их конфигурации на основании NOESY ¹Н-ЯМР экспериментов. Вследствие разной ориентации заместителей относительно 17(20)-двойной связи в E- и Z- изомерах значения хим. сдвигов протонов Н-16, Н-18, Н-20 и углеродов С-20 в спектрах ЯМР значительно различались.

Изучена реакция циклизации прегна-5,17(20)-диен-21-оил-(2-гидрокси)амидов в соответствующие 2-[прегна-5,17(20)-диен-20-ил]-оксазолины. Образование оксазолинов из 17(20)Z- и 17(20)E- изомеров под действием POCl₃ в пиридине приводило к единственному термодинамически выгодному 17(20)E- изомеру. Реакция замыкания оксазолинового цикла α-алкилзамещенных прегна-5,17(20)-диен-21-оилэтаноламидов приводила к 17(20)E- оксазолинам с алкильными заместителями в положении 4`, а соответствующая циклизация прегна-5,17(20)-диен-21-оиламидов D- и L- серина к энантиомерным оксазолинам различающихся конфигурацией C4`.

 

17(20)E-Прегна-5,17(20)-диен-21-оиламиды эффективно инги­бировали скорость биосинтеза холестерина и стимулировали образование триглицеридов в клетках гепатобластомы человека линии Hep G2. Регуляторная активность зависела от присутствия и количества полярных заместителей в амидном фрагменте. Изомерные 17(20)Z-прегна-5,17(20)-диен-21-оиламиды имели слабый эффект или были неактивны.

 

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты №09-04-00454-a и №10-04-90044-бел_а).

 

Литература:

[1]Stulov S.V.,Zavialova M.G., Mehtiev A.R., Novikov R.A., Tkachev Y.V., Timofeev V.P., Misharin A.Y. [17(20)Z]- and [17(20)E]-pregna-5,17(20)-dien-21-oylamides. Facile synthesis and primary evaluation for proliferation of cancer cells. Bioorg. Med. Chem. Lett. 20, 5495–5498, (2010)

[2] Stulov S.V.,Novikov R.A., Tkachev Y.V., Zavialova M.G., Timofeev V.P., Misharin A.Y. Synthesis of 21-nitrogen substituted pregna-5,17(20)-dienes from pregnenolone. Steroids 77, pp. 77-84, (2012)

[3]Стулов С.В.,Мишарин А.Ю. Синтез стероидов с азотсодержащими заместителями в кольце D. Хим.Гетероцикл.Соед. (2012) (в печати)