ДИЗАЙН И СИНТЕЗ ПОТЕНЦИАЛЬНОГО ИНГИБИТОРА СИНТАЗЫ ОКСИДА АЗОТА

 

Плотникова Е.Д.

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова,

Москва, Россия.

Студент V курса.

[email protected]

Научный руководитель: Нуриева Е.В., Зефирова О.Н.

 

В последние годы на химическом факультете МГУ им. М.В. Ломоносова ведется работа по созданию ингибиторов индуцибельной изоформы фермента синтазы оксида азота (NOS), как потенциальных радиопротекторных средств [1,2]. В качестве соединения-лидера в этих работах используется известный ингибитор этого фермента 2-амино-5,6-дигидро-4Н-1,3-тиазин 1. Целью данного исследования является получение бициклического аналога структуры-лидера 1 – соединения 2, обладающего повышенной липофильностью.

Для получения не описанного ранее в литературе гетеро-аналога бицикло[3.3.1]нонана 2 возможна реализация нескольких синтетических стратегий, основными из которых является циклизация соответствующего тиомочевинного производного по методике [3] или циклизация 1,3-бромциклогексиламина с сероуглеродом [1]. Исходя из доступности исходных реагентов, мы выбрали второй путь.

На первой стадии из циклогексен-2-она 3 получили азид 4 (см. схему). Восстановление обоих заместителей в азиде 4 с последующим присоединением к каждому из них защитных групп привело к цис-производным 5 и 6. Нуклеофильное замещение в соединении 6 под действием LiBr (с образованием транс-бромида 7) и дальнейшее отщепление трет-бутоксикарбонильной защитной группы дало искомый транс-1,3-бромциклогексиламин 8, взаимодействие которого с сероуглеродом и одновременная циклизация (возможная благодаря транс-конфигурации заместителей в циклогексане) привели к бициклическому тиону 9. Реакцией тиона 9 с трет-бутиламином в присутствии хлорида ртути (II) получили замещенный амин 10.

Дальнейшее отщепление трет-бутильной группировки от аминогруппы в соединении 10 приводит к целевой структуре 2. Для соединения 2 предполагается испытание способности ингибировать индуцибельную изоформу NOS в экспериментах in vitro и in vivo.

 

Литература:

[1] Zefirova O.N., Nurieva E.V., Chupakhin V.I., Semenova I.S., Peregud D.I., Onufriev M.V., Gulyaeva N.V. Design, synthesis and biotest of a bicycle[3.3.1]nonane analogue of 2-amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazine. Mendeleev Commun., 2010, 20, 323-325.

[2] Трофимов Т.П., Зефирова О.Н., Мандругин А.А., Лыс Я.И., Пушин А.Н., Прошин А.Н., Проскуряков С.Я., Федосеев В.М. Синтез потенциальных радиопротекторов на основе производных циклических изотиомочевин. Вестн. Моск. ун-та, Сер. 2, Химия, 2009, 50, 363-368

[3] Левцова А.А., Чупахин В.И., Прошин А.Н., Пушин А.Н., Трофимова Т.П, Зефирова О.Н. Создание потенциальных ингибиторов синтазы оксида азота на основе производных 2-амино-5,6-дигидро-4Н-1,3-тиазина. Вестн. Моск. ун-та, Химия, 2007, 48, 299-301.

 

Работа выполнена при финансовой поддержке грантов Российского фонда фундаментальных исследований.