ГЕМОГЛОБИНОЗЫ

Гемоглобинозы (или гемоглобинопатии) - это наследственные гемо­литические анемии, обусловленные изменением первичной структуры полипептидных цепей глобина, что приводит к нарушению функции гемоглобина или его стабильности.

В норме существуют два типа гемоглобина - гемоглобин взрослых (А), и гемоглобин новорожденных, эмбриональный или фетальный (F; к концу 1 года жизни он почти полностью заменяется на гемоглобин взрос­лых). Фракция НЬ А (НЬА,) составляет около 96%; кроме основного НЬ А в крови здорового взрослого человека определяется НЬ А₂ (до 2,5%). Прибли­зительно 1,5% составляет НЬ Р. Среди гемоглобинозов наибольшее распространение получили два вида: серповидноклеточная анемия и талассемия.

Серповидноклеточная анемия (гемоглобинопатия S) - наследствен­ная гемолитическая анемия, характеризующаяся образованием аномального гемоглобина S (Hb S) и способностью эритроцитов принимать серповидную форму - так называемые дрепаноциты.

Эпидемиология. Распространена в Центральной Африке, Америке, в районе Средиземного моря, в Юго-Восточной Азии и т. д. На территории Российской Федерации не встречается.

Патогенез. Отмечается точечная мутация аутосомного гена Р-полипептидной цепи, вследствие чего происходит замена валина на глюта-миновую кислоту в 6 положении Р-полипептидной цепи и появляется ано­мальный Hb S с измененными физико-химическими свойствами. Эритроциты приобретают серповидную форму, становятся хрупкими, укорачивается про­должительность их жизни, они легко гемолизируются.

Клинические проявления. Зависят от формы заболевания. Выделяют:

1) гетерозиготную форму - признак «серповидности» наследуется от одного из родителей. Такие пациенты являются носителями признака серпо­видно-клеточной анемии, однако это не уменьшает продолжительность их жизни. Заболевание протекает доброкачественно. В эритроцитах содержится одновременно НЬ А и Hb S (доля последнего составляет до 30-50%), и это не приводит к появлению серповидно-клеточных эритроцитов и нарушениям микроциркуляции в физиологических условиях. Однако в условиях гипоксии (подъем в горы, подводное плавание, дыхательная недостаточность и др.) мо­гут наблюдаться клинические проявления заболевания.

2) гомозиготная форма - признак заболевания наследуется от обоих родителей. Четко выражены 2 синдрома:

• гемолитической нормохромной анемии

• тромбоза сосудов различной локализации

Болезнь проявляется в раннем детском возрасте (обычно через 6-8 мес после рождения ребенка). Характерным симптомом ее является замедленное физическое развитие, выражающееся в отставании роста и изменении внешнего вида. Больные высокого роста, обычно астенического телосло­жения с признаками гипогонадизма и евнухоидизма (узкие плечи, длинные конечности, широкий таз); мышцы развиты плохо, позвоночник нередко ис­кривлен. Из других симптомов отмечается общая слабость, боли в костях и суставах, а также увеличение размеров селезенки и печени, трофические яз­вы на голенях, кардиомегалия. В тяжелых случаях заболевания клиническая картина напоминает хроническую гемолитическую анемию, протекающую с частыми кризами.

Выделяют вариант с острой симптоматикой, в основе которого ле­жит микротромбоз с формированием инфарктов (легкие, почки, головной мозг и др.) вследствие взаимодействия измененных эритроцитов с тромбо­цитами, клетками эндотелия сосудов, белками свертывающей системы кро­ви. Нередко заканчивается летальным исходом.

Вариант с хронической симптоматикой протекает с болями в костях и суставах, рецидивирующими язвами конечностей (в области внутренней поверхности нижней трети голеней), тахикардией, кардиомегалией, типич­ными приступами стенокардии, клиникой желчно-каменной болезни, при­знаками хронической энцефалопатии, рецидивирующими пневмониями с формированием пневмосклероза. Увеличение печени выявляется у 30-40% больных (гепатомегалия более выражена в период гемолитических кризов). Селезенка увеличена и хорошо пальпируется в начальный период заболева­ния, в дальнейшем ее размеры уменьшаются вследствие развития фиброза. Нередко развиваются язвы желудка или кишечника вследствие тромбоза со­судов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

Параклиническая диагностика. Общий анализ крови: нормохромная анемия гиперрегенераторного типа с наличием анизо-, пойкилоцитоза и сер­повидных эритроцитов (вытянутой формы, очень похожие на серп или ли­стья растения остролист; см. рисунок). СОЭ замедлена. Во время гемолити­ческого криза анемия более выражена, увеличивается количество ретикулоцитов, отмечается гипертромбоцитоз и нейтрофильный лейкоцитоз. Продол­жительность жизни эритроцитов снижена, осмотическая резистентность повышена.

Общий анализ мочи: уробилинурия; во время гемолитического криза -гемоглобинурия, гемосидеринурия.

Биохимический анализ крови: гипербилирубинемия за счет непрямо­го, повышение содержания сывороточного железа, возможно повышение трансаминаз, 7-глобулинов.

При электрофорезе гемоглобина определяется патологический Hb S.

Миелограмма: выраженная гиперплазия красного кровяного ростка (особенно во время гемолитического криза).

Рентгенография костей: остеопороз, истончение кортикального и рас­ширение костномозгового слоя; искривление позвоночника (кифосколиоз, лордоз).

Диагностические критерии:

1) наследственный характер заболевания и принадлежность пациентов к определенной этнической группе;

2) нормохромная анемия с ретикулоцитозом, нормобластозом, замедление СОЭ;

3) наличие в периферической крови серповидных эритроцитов (дре-паноцитов);

4) гемолитическая желтуха с повышением непрямого билирубина;

5) тромботический синдром различной локализации;

6) повышение осмотической резистентности эритроцитов;

7) при электрофорезе гемоглобина наличие Нb S.

Дифференциальная диагностика. При доминировании в клинической

картине тромботического синдрома дифференциальный диагноз весьма сло­жен и должен проводиться индивидуально по локализации тромбоза. Кроме того, серповидно-клеточную анемию необходимо дифференцировать с дру­гими гемолитическими анемиями. Следует помнить о 2 кардинальных признаках серповидно-клеточной анемии - наличии дрепаноцитов и патологического Hb S при электрофорезе гемоглобина.

Талассемии (в переводе с греческого - морская анемия) - наследствен­ные гемолитические анемии, вызванные нарушением синтеза цепей глобина. Выделяют а- и Р-талассемии, гетеро- и гомозиготные, тяжелые и легкие по течению.

Эпидемиология. Встречается преимущественно в бассейне Средиземно­го моря. На территории бывшего Советского Союза распространена в Азер­байджане, Средней Азии (особенно в районе Бухары, где носителями гена талассемии являются бухарские евреи - потомки переселенцев с восточного побережья Средиземного моря). В Российской Федерации талассемией в основном болеет коренное население Дальнего Востока. Учет нацио­нальной принадлежности облегчает диагноз.

Патогенез. У больных талассемией имеется несбалансированный синтез цепей глобина, связанный с генетическим дефектом в виде делеции генов, ответственных за синтез глобина, а иногда и аномалией РНК. Патология це­пей глобина приводит к структурным нарушениям в гемоглобине, наруше­нию ассимиляции железа при синтезе гемоглобина и одновременно к ранней гибели эритроцитов. Эритропоэз при талассемиях усилен, но неэффективен. Главной причиной неэффективности эритропоэза считают избыточный син­тез а-цепей глобина (при наиболее частой форме талассемии - р-талассемии).

Неэффективный эритропоэз сопровождается гибелью части эритрока-риоцитов в костном мозге. Вырабатываемые (созревшие) эритроциты имеют укороченную продолжительность жизни.

Патогенез анемии связан с неэффективным эритропоэзом и повышен­ным гемолизом эритроцитов в селезенке. В селезенке и печени при тяжелых (гомозиготных) формах талассемии находят очаги викарного экстрамеду-лярного эритропоэза. Отражением неэффективного эритропоэза и экстраме-дулярного эритропоэза являются изменения морфологии эритроцитов, эритрокариоцитоз, ретикулоцитоз в мазке периферической крови. Избыточ­ное кроветворение, анемия, гипоксия приводит к нарушению физического раз­вития ребенка, деформации костей.

Спленомегалия - результат повышенного гемолиза эритроцитов и экс-трамедулярного викарного кроветворения.

Клинические проявления. Сходны с хронической микросфероцитарной анемией. Основными признаками обоих заболеваний являются их семейно-наследственный характер и развитие в раннем возрасте, гемолитическая желтуха с наличием в крови непрямого билирубина и выраженной уробилинурии, гепатолиенальный синдром, анемия гиперрегенераторного типа и др.

Больных талассемией беспокоит общая слабость, головокружение, сердцебиение, одышка, особенно при физической нагрузке. Заметно отста­вание детей в росте, физическом и половом развитии. Кожные покровы и видимые слизистые бледные с иктеричным оттенком. У ряда пациентов желтуха значительно выражена с желтовато-коричневым оттенком. Неред­ко определяются участки гиперпигментации коричневого цвета вокруг глаз, на тыле кистей, на коже волосистой части головы. Может быть расширена венозная сеть на коже головы.

Кроме задержки роста наблюдаются аномалии развития: башенный че­реп с выделяющимися теменными и затылочными буграми, седловидный нос и др. Характерно увеличение живота за счет гепато-спленомегалии. Последние довольно часто вызывают боли в левом и правом подреберьях.

При тяжелом течении заболевания продолжительность жизни невелика -пациенты погибают в течение первых лет жизни. При более благоприятном те­чении развивается желчно-каменная болезнь, внутрисосудистые тромбозы, трофические язвы голени, гемосидероз внутренних органов (печени, подже­лудочной железы, сердца), симптомы хронической сердечной недостаточно­сти за счет миокардиодистрофии, сахарный диабет. Часто присоединяется интеркуррентная инфекция.

Параклиническая диагностика. Общий анализ крови: гапохромная анемия, ретикулоцитоз, морфологически измененные эритроциты - «мишеневидные» эритроциты (плоские, бледные с центральным расположением гемоглобина в виде мишени; см. рисунок); анизоцитоз, фрагментированный пойкилоцитоз; лейкопения, лимфоцитоз, при гемолитических кризах возмо­жен нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. В периферической крови появляются нормобласты, иногда эритробласты. Повышена осмотическая стойкость эритроцитов.

Общий анализ мочи: повышение содержания уробилина.

Общий анализ кала: повышение содержания стеркобилина.

Биохимический анализ крови: повышен общий билирубин за счет не­прямого, высокая концентрация сывороточного железа и ферритина, воз­можно повышение ЛДГ.

Миелограмма: гиперплазия красного ростка за счет значительного увеличения количества базофильных эритробластов и нормобластов.

Рентгенография костей. Рентгенологические изменения костей черепа -выступающие мелкие участки остеопороза, которые чередуются с участками гипертрофии костной ткани, что придает черепу вид «щетки» или «ежика», гиперостоз свода черепа. Рентгенограммы длинных костей скелета -значительный остеопороз с истончением кортикального слоя и расширением костномозговой полости; кистозные изменения в эпифизах и метафизах; грудинные концы ребер сплющены в виде лопаточек.

УЗИ органов брюшной полости: значительная спленомегалия, в меньшей степени - гепатомегалия.

Кроме того, проводят электрофорез гемоглобина с последующим ко­личественным определением гемоглобиновых фракций (определяются из­менения фракций НЬ, характерные для каждой из форм талассемии, см. дальше), изучение скорости синтеза цепей гемоглобина по включению меченых аминокислот (выявляется нарушение синтеза Р-полипептидной цепи глобина).

Диагностическим тестом, свидетельствующим о наличии висцерального гемосидероза, может служить десфераловая проба - количественно опреде­ляют содержание железа в моче, собранной в течение 6 ч после однократногов/м введения 500 мг десферала. Проба считается положительной в том слу­чае, если количество выделившегося железа превышает 1-1,5 мг (в норме -не более 0,5 мг), что свидетельствует об избыточном отложении гемосиде-рина и является показанием для назначения десферала.

В отличие от врожденной микросфероцитарной анемии при талассемии наблюдаются своеобразные изменения со стороны крови: выраженный эритронормобластоз при сравнительно невысоком ретикулоцитозе, наличие мишеневидных эритроцитов, часто - повышение осмотической резистентно-сти эритроцитов.

Диагностические критерии:

1) наследственный характер заболевания и принадлежность пациентов к определенной этнической группе;

2) гипохромная анемия, ретикулоцитоз; наличие нормобластов и морфо­логических изменений эритроцитов - «мишеневидных» эритроцитов, базофильной зернистости; повышение осмотической стойкости эритроцитов;

4) гемолитическая желтуха с повышением уровня билирубина за счет непрямого;

5) увеличение селезенки;

6) повышенное содержание железа сыворотки крови;

7) изменение соотношения фракций НЬ (по данным электрофореза гемо­глобина);

8) в миелограмме - гиперплазия красного кроветворного ростка, увели­чение количества нормобластов и эритробластов.

Рис. 1. Периферическая кровь больного серповидноклеточной анемией. Видны серповидные эритроциты.

Рис. 2. Периферическая кровь при талассемии. Видны мишеневидные эритроциты.

Основные виды талассемии. b-талассемия - наиболее часто встре­чающаяся форма талассемии, передается аутосомно-доминантным путем. Характерно снижение или полное прекращение синтеза р-полипептидных цепей. Существуют 2 формы:

1) гомозиготная форма р-талассемии - большая талассемия, болезнь Кули - тяжелое заболевание у детей с наследственной передачей заболева­ния от обоих родителей. Проявляется уже к концу первого года жизни в виде тяжелой прогрессирующей гемолитической анемии.

2) гетерозиготная форма - малая талассемия - развивается при одно­сторонней отягощенной наследственности от одного из родителей. Протека­ет значительно легче, чем гомозиготная. У большинства больных заболева­ние проявляется незначительным гемолизом - небольшая желтуха, умеренно выраженная анемия и спленомегалия, которые могут усиливаться на фоне интеркуррентных инфекций. Встречаются формы с бессимптомным течени­ем (выявляются случайно).

а-талассемия - наследственная форма гемолитической анемии, обу­словленная нарушением синтеза а-полипептидной цепи глобина. Синтез по­следней регулируется 4 видами генов, поэтому возможны несколько вариан­тов а-талассемии.

Наиболее тяжелая форма - синдром водянки плода с Hb Bart. При ней полностью отсутствует мРНК а-полипептидных цепей, нарушены все 4 гена а-цепей и в эритроцитах образуется Hb Bart. Дети с этой формой нежизне­способны, они погибают внутриутробно или сразу после рождения. Харак­терна водянка плода со скоплением жидкости в полостях, гепато-спленомегалия, отложение гемосидерина в органах и тканях.

Гетерозиготная а-талассемия-1 - имеется делеция или мутация 2 из 4 генов а-полипептидных цепей, количество мРНК резко уменьшено. Прояв­ляется умеренной гипохромной анемией с ретикулоцитозом, анизо- и пойкилоцитозом; нерезко выраженной желтухой и спленомегалией. Соотношение между основными типами Hb существенно не нарушено.

Гетерозиготная а-талассемия-2 - имеется делеция 1 гена а-полипептидной цепи глобина. Это так называемая «немая» а-талассемия -клинической и гематологической симптоматики не имеет.

Гемоглобинопатия Н - имеется мутация или делеция 3 из 4 или всех генов а-цепи глобина и образуется Hb H, который является тетрамером р-цепи. Клинические проявления характеризуются гемолитической анемией, гепато-спленомегалией; эритроциты гипохромные, часто имеют мишеневид-ную форму, могут содержать тельца Гейнца (денатурированный Hb в виде округлых синих глыбок, в нормальных эритроцитах их может быть 1-4, в па­тологических - более 5); при электрофорезе в эритроцитах определяется Hb Н.

Прогноз при указанных заболеваниях в основном неблагоприятный. Ис­ключение составляют скрытые формы гемоглобинопатии, когда больные являются практически здоровыми.

Дифференциальный диагноз. Проводится с другими видами гипохромных анемий, и в первую очередь с хронической железодефицитной анемией (см. таблицу).