Серотонин

Серотонин — медиатор, относящийся к группе моноаминов, к ней же принадлежат катехоламины и гистамин (см. главу 3.12). Образуется серотонин в результате химического преобразования аминокислоты триптофана.

Триптофан является незаменимой пищевой кислотой, причем в растительных продуктах количество его незначительно; больше всего этого соединения в молочных продуктах. Ключевая стадия превращения триптофана в серотонин катализируется специальным ферментом триптофангидроксилазой.

Являясь медиатором ЦНС, серотонин одновременно выполняет важные функции в периферических органах: он работает как тканевой гормон, чья важнейшая функция — повышение тонуса гладкой мускулатуры. Наиболее известно сосудосуживающее действие серотонина: оно сопровождается повышением проницаемости капилляров, что может приводить к развитию отеков; сосудосуживающие эффекты серотонина, развивающиеся в мягкой мозговой оболочке, способны вызвать спазм артерий и развитие мигрени. Серотонин усиливает моторику желудочно-кишечного тракта, тонус матки, бронхов.

Много серотонина содержат тромбоциты — клетки крови, отвечающие за ее свертывание при повреждении сосуда. Выбрасываемый из тромбоцитов серотонин вызывает сужение сосуда в месте разрыва и способствует остановке кровотечения; ускоряет слипание тромбоцитов и формирование тромба; участвует в развитии воспалительного ответа на повреждение тканей и клеток.

В ЦНС серотонин синтезируют в основном нейроны, находящиеся в ядрах шва; последние расположены вдоль средней линии продолговатого мозга, моста и среднего мозга (рис. 3.33).

Большая часть аксонов из клеток направляется вперед к промежуточному и конечному мозгу, при этом особенно выделяются следующие пути: к полосатому телу, лобной, теменной и затылочной коре, поясной извилине; к миндалине, древней коре и гиппокампу; к медиальной зоне таламуса и ядрам гипоталамуса; к черной субстанции, четверохолмию и центральному серому веществу среднего мозга. Часть серотонинергических проекций заканчивается в спинном мозге.

Приведенный список структур ЦНС настолько велик, что позволяет предположить влияние серотонина практически на все существенно важные стороны деятельности мозга. Действительно, по имеющимся данным, серотонин участвует в управлении уровнем бодрствования, работе сенсорных систем, связан с обучением и эмоционально-мотивационной сферой. Одновременно происходит сложное взаимодействие с эффектами катехоламинов. Так, в рамках системы сон — бодрствование серотонин конкурирует с дофамином и норадреналином, вызывая снижение уровня возбуждения ЦНС. Ядра шва и связанное с ними центральное серое вещество рассматриваются как важнейшие центры сна, включение которых ведет в конечном итоге к общему торможению ЦНС.

 

Рис. 3.33. Схема распределения в головном мозге нейронов, вырабатывающих в качестве медиатора серотонин: 1 — ядра шва; 2 — распределение аксонов ядер шва по структурам головного мозга; 3 — проекции в спинной мозг

В случае сенсорных систем также наблюдается в основном тормозящее действие серотонинергических проекций. Известно анальгетическое (обезболивающее) влияние стимуляции ядер шва, дополняющее аналогичные эффекты норадреналина. При этом в задних рогах спинного мозга наблюдается активация тормозных интернейронов, в результате чего и осуществляется регуляция передачи болевой чувствительности. В корковых сенсорных зонах описаны серотонинергические проекции к нейронам, непосредственно проводящим зрительные, тактильные и прочие сигналы. Функция этих проекций состоит в предотвращении избыточного распространения сенсорного возбуждения по нейронным сетям («фокусировка» сигналов). Блокада этого механизма может сильно исказить процессы восприятия, вызвать сенсорные иллюзии и галлюцинации (см. ниже об эффектах ЛСД). Сходное действие серотонин оказывает и на ассоциативные зоны коры, делая процессы мышления более «организованными» (рис. 3.34). Каналы передачи информации (КПИ) коры взаимодействуют друг с другом при помощи коллатералей аксонов (прерывистые линии), оказывая взаимное возбуждающее влияние, которое является необходимым условием для нормального течения ассоциативных процессов. Аксоны клеток ядер шва контролируют эти влияния, удерживая нейронные сети коры в оптимальном для обработки информации состоянии. Область тормозных эффектов серотонинергических проекций на рис. 3.34 затемнена.

 

Рис. 3.34. Схема тормозящего действия серотонина на передачу информации в нейронных сетях коры больших полушарий

Работая под управлением систем положительного и отрицательного подкрепления, серотонинергические нейроны способны участвовать в процессах обучения. В этом случае серотонин также дополняет эффекты норадреналина, вызывая долговременные изменения свойств корковых синапсов. Одна из существующих гипотез допускает разделение функций двух этих медиаторов: с серотонином в большей мере связана выработка навыков, позволяющих получить положительное подкрепление (пищевое, половое), а с норадреналином — выработка навыков избегания отрицательного (например, болевого) подкрепления.

В случае влияния серотонина на центры потребностей, мотиваций и эмоций с уверенностью можно говорить о седативном (понижающем тревожность) действии и уменьшении аппетита. Препараты, повышающие активность этой медиаторной системы, оказались весьма эффективны при некоторых видах депрессий.

Синтез серотонина осуществляется преимущественно в пресинаптических окончаниях. Выделяясь в дальнейшем в синаптическую щель, серотонин связывается с соответствующими рецепторами, которых в настоящее время известно 3 типа. Сокращенно они называются 5HT₁-, 5HT₂- и 5НТ₃-рецепторы. Последний слабо представлен в ЦНС, поэтому подробнее остановимся только на свойствах рецепторов первого и второго типов.

5HT₁- и 5НТ₂-рецепторы являются метаботропными и сопряжены соответственно с аденилатциклазой и фосфолипазой С (ферментом, с помощью которого осуществляется синтез диацилглицерола и инозитолтрифосфата). 5НТ₂-рецепторы более распространены на постсинаптических мембранах мозга, особенно высока их концентрация в лобной коре; несколько меньше 5НТ₂-рецепторов в поясной извилине, гипоталамусе, миндалине. 5НТ₁-рецепторы чаще являются пресинаптическими. Будучи более чувствительными к серотонину, чем 5НТ₂-тип, они способны эффективно блокировать его выброс в синаптическую щель. Этот механизм в целом аналогичен механизму, описанному в случае дофамина. Кроме того, активация пресинаптических рецепторов снижает синтез серотонина.

Специфические агонисты и антагонисты 5НТ₁- и 5НТ₂-рецепторов имеют довольно узкое практическое применение. Например, 5НТ₁-агонисты лизурид и суматриптан используются как противомигреневые препараты, а 5НТ₂-блокатор кетансерин — при повышенном тонусе артерий и гипертонических кризах. Однако существует еще одна группа веществ, действующих на серотониновые рецепторы. Это производные лизергиновой кислоты — алкалоиды паразитического гриба спорыньи. Они используются в клинике (для стимуляции мускулатуры матки и при мигрени) и одновременно являются представителями особой категории наркотических препаратов — галлюциногенов. Из последних наиболее известен диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД, рис. 3.35).

Термин «галлюциногены» в данном случае не совсем точен. Дело в том, что препараты этой группы не только вызывают галлюцинации, но и влияют на настроение, мышление и другие психические функции. Хорошо характеризует специфику их действия термин «измененное сознание».

 

Рис. 3.35. Паразитический гриб спорынья и один из ее токсинов — диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД): а — спорынья на колосе злака; б — плодовое тело спорыньи (увеличено); в — структурная формула ЛСД: затемнен фрагмент, соответствующий молекуле серотонина

ЛСД в чистом виде выделен в 1938 г. В 1943 г. было обнаружено его галлюциногенное действие. Случилось это непреднамеренно, когда работавший с ним химик случайно насыпал небольшое количество вещества на кожу. ЛСД всосался и вызвал сначала «возбуждение, сопровождаемое легким головокружением», а затем «непрерывный поток фантастических картин с интенсивной игрой красок». В дальнейшем ЛСД привлек к себе внимание психиатров. Предполагалось, что его прием сделает пациентов более доступными для психотерапевтического лечения. В 60-е годы только в США этот наркотик попробовали не менее 2 млн человек, и возникло особое понятие «кислотной культуры». Затем, по мере накопления данных о негативных последствиях приема ЛСД, его потребление стало падать.

Реакция на ЛСД очень индивидуальна. Однако во всех случаях наблюдается нарушение зрительного восприятия. Формы окружающих предметов выглядят карикатурно-искаженными; цвета — очень красочными и контрастными. Происходит изменение соматического восприятия: может появиться ощущение легкости или тяжести в теле и конечностях, ощущение «уменьшения» или «увеличения» частей тела. Очень разнообразны эмоциональные реакции — от эйфории до ужаса. Мышление приближается к детскому типу, снижается способность к абстракции. При углублении эффекта наркотика происходит постепенное отключение субъекта от реального мира; возникают разнообразные зрительные галлюцинации (в том числе при действии стимулов других модальностей, например, слуховых). Все это происходит на фоне сильных эмоций и измененного мышления. Понимание «сути вещей», озарения, приходящие под влиянием ЛСД, представляются очень важными и значительными. Однако, когда действие наркотика прекратится, они, скорее всего, окажутся банальными либо очевидно ложными.

Механизм действия ЛСД и родственных ему препаратов связан в большинстве случаев с блокадой постсинаптических серотониновых рецепторов, возможна также активация пресинаптических рецепторов. В итоге наблюдаются различные варианты активации систем, в обычном состоянии блокируемых серотонинергическими проекциями. Зрительные галлюцинации являются следствием неадекватной работы затылочной коры; нарушения эмоций и мышления — сбоями, возникающими в гиппокампе, поясной извилине, гипоталамусе, лобной коре.

Побочные эффекты серотонинергических галлюциногенов весьма значительны. Важнейшая проблема — вызываемые ими панические и параноидальные реакции (во время «плохих путешествий»). Их вероятность растет с увеличением дозы препарата, а также в случае, если употребляющий галлюциноген человек находится в стрессовой ситуации, чего-то боится. Протекая на сильном эмоциональном фоне, галлюцинации могут очень прочно фиксироваться в памяти. Это способно привести к их самопроизвольному возврату спустя недели и даже месяцы после приема ЛСД. Наконец, возможно развитие длительных расстройств психики (особенно на фоне уже имеющейся психопатологии).

Серотонин, как и катехоламины, возвращается в пресинаптическое окончание с помощью механизма обратного всасывания. Деградация медиатора идет с помощью все той же МАО. Ослабляя обратный захват либо блокируя МАО, можно достичь активации серотонинергических синапсов. При этом воздействие на МАО приведет к параллельной активации и катехоламинергических систем. Блокаторы МАО, усиливающие работу сразу трех медиаторов-моноаминов (серотонина, норадреналина и дофамина), образуют отдельное семейство психотропных препаратов — антидепрессантов.

Снижение активности моноаминергических систем при депрессии обнаружено достаточно давно. Первой попыткой исправить положение стало создание необратимых блокаторов МАО. Вступая в прочную химическую связь с ферментом, они выводят его из строя. Последствия такого воздействия сохраняются в течение нескольких дней (и даже недель) — пока не произойдет синтез новых молекул моноаминоксидазы. Примером препарата, обладающего таким весьма «грубым» механизмом действия, может служить ниаламид. В настоящее время предпочтение отдается обратимым блокаторам МАО — пиразидолу и инказану. Наряду с небольшой по продолжительности антидепрессантной активностью, они обладают и определенным психостимулирующим действием. Препараты этого класса применяются при различных видах депрессий: маниакально-депрессивном психозе, тревожно-депрессивной и тревожно-бредовой симптоматике, депрессиях с психомоторной заторможенностью (табл. 3.3).

Таблица 3.3 ПРЕПАРАТЫ-АНТИДЕПРЕССАНТЫ И МЕХАНИЗМЫ ИХ ДЕЙСТВИЯ
Препарат	Механизм действия
Ниаламид	Необратимый блокатор МАО
Пиразидол, инказан	Обратимые блокаторы МАО
Имипрамин, амитриптилин, азафен	Неизбирательные блокаторы обратного захвата моноаминов
Тразодон, флуоксетин (прозак)	Избирательные блокаторы обратного захвата серотонина

Второй категорией антидепрессантов являются блокаторы обратного захвата норадреналина, дофамина и серотонина. Такие соединения, как имипрамин, амитриптилин, азафен, не обладают четкой избирательностью и активируют состояние всех трех моноаминергических систем. Последние два из них не оказывают психостимулирующего действия, что уменьшает вероятность побочных эффектов. Особый интерес представляют препараты, способные ослаблять обратный захват только серотонина. Такие из них, как тразодон и флуоксетин (синоним — прозак), оказались избирательно активны по отношению к депрессиям, сопровождающимся страхом. Применяемые в малых дозах, они способны повысить уверенность в себе, устранить чуство скованности при общении с другими людьми — т. е. сделать человека социально активным, контактным, коммуникабельным.