Глутаминовая кислота (глутамат)

Исторически сложилось так, что первыми открытыми медиаторами стали ацетилхолин и моноамины. Это обусловлено их широким распространением в периферической нервной системе (по крайней мере, в случае ацетилхолина и норадреналина). Однако далеко не они являются наиболее часто встречающимися медиаторами ЦНС. Более 80% нервных клеток головного и спинного мозга используют в качестве медиаторов вещества-аминокислоты, которые переносят основную часть сенсорных, двигательных и прочих сигналов по нейронным сетям (возбуждающие аминокислоты), а также осуществляют управление таким переносом (тормозные аминокислоты). Можно сказать, что аминокислоты реализуют быструю передачу информации, а моноамины и ацетилхолин создают общий мотивационно-эмоциональный фон и «наблюдают» за уровнем бодрствования. Существуют и еще более «медленные» уровни регуляции деятельности мозга — это системы нейропептидов и гормональные влияния на ЦНС.

По сравнению с образованием моноаминов синтез медиаторов-аминокислот является для клетки более простым процессом, и все они несложны по химическому составу. Медиаторы этой группы характеризуются большей специфичностью синаптических эффектов — либо конкретному соединению присущи возбуждающие свойства (глутаминовая и аспарагиновая кислоты), либо тормозные (глицин и гамма-аминомасляная кислота — ГАМК). Агонисты и антагонисты аминокислот вызывают более предсказуемые эффекты в ЦНС, чем агонисты и антагонисты ацетилхолина и моноаминов. С другой стороны, воздействие на глутамат или ГАМК-ергические системы нередко приводит к слишком «широким» изменениям во всей ЦНС, что создает свои трудности.

Главным возбуждающим медиатором ЦНС является глутаминовая кислота. В нервной ткани взаимные превращения глутаминовой кислоты и ее предшественника глутамина выглядят следующим образом:

Будучи заменимой пищевой аминокислотой, она широко распространена в самых разных белках, и ее суточное потребление составляет не менее 5—10 г. Однако глутаминовая кислота пищевого происхождения в норме очень плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, что предохраняет нас от серьезных сбоев в деятельности мозга. Практически весь глутамат, необходимый ЦНС, синтезируется прямо в нервной ткани, но ситуация усложняется тем, что данное вещество является также промежуточной стадией в процессах внутриклеточного обмена аминокислот. Поэтому нервные клетки содержат много глутаминовой кислоты, лишь небольшая часть которой выполняет медиаторные функции. Синтез такого глутамата происходит в пресинаптических окончаниях; основной источник-предшественник — аминокислота глутамин.

Выделяясь в синаптическую щель, медиатор действует на соответствующие рецепторы. Разнообразие рецепторов к глутаминовой кислоте чрезвычайно велико. В настоящее время выделяют три типа ионотропных и до восьми типов метаботропных рецепторов. Последние менее распространены и менее изучены. Их эффекты могут реализоваться как путем подавления активности аценилатциклазы, так и через усиление образования диацилглицерола и инозитолтрифосфата.

Ионотропные рецепторы к глутаминовой кислоте получили свои названия по специфическим агонистам: NMDA-рецепторы (агонист N-метил-D-аспартат), АМРА-рецепторы (агонист альфа-аминогидроксиметилизоксанолпропионовая кислота) и каинатные (агонист каиновая кислота). Сегодня наибольшее внимание уделяется первому из них. NMDA-peцепторы широко распространены в ЦНС от спинного мозга до коры больших полушарий, больше всего их в гиппокампе. Рецептор (рис. 3.36) состоит из четырех белков-субъединиц, имеющих два активных центра для связывания глутаминовой кислоты 1 и два активных центра для связывания глицина 2. Эти же белки формируют ионный канал, который может блокироваться ионом магния 3 и канальными блокаторами 4.

 

Рис. 3.36. Схема NMDA-рецептора

 

Функция глицина состоит в усилении ответов NMDA-peцептора. Происходит это при низких концентрациях аминокислоты — меньших, чем необходимо для проявления собственных медиаторных свойств глицина. Сам по себе глицин постсинаптических потенциалов не вызывает, но при полном отсутствии глицина их не вызывает и глутамат.

Ионный канал NMDA-рецептора проходим для ионов Na⁺, К⁺, Ca²⁺ (в этом его сходство с никотиновым рецептором). На уровне потенциала покоя через него могут осуществлять движение ионы натрия и кальция. Однако их токи оказываются выключены, если канал заблокирован ионом Mg²⁺ (что обычно наблюдается в некоторое время «на работавшем» синапсе).

При поляризации мембраны нейрона до уровня примерно −40 мВ происходит выбивание магниевой пробки и рецептор переходит в активное состояние (рис. 3. 37, а). Такая деполяризация в реальных условиях наблюдается на фоне срабатывания других (не-NMDA) рецепторов к глутаминовой кислоте. Возврат «магниевых пробок» может занимать несколько часов, и в течение всего этого периода соответствующий синапс будет сохранять повышенную активность, т. е. при появлении глутаминовой кислоты (ГлК) каналы NMDA-рецепторов будут

Рис. 3.37. Схема срабатывания NMDA-рецептора: выбивание Mg²⁺-пробки (а) приводит к переходу рецептора в рабочее состояние (б) открываться, создавая условия для входа Na⁺ и Ca²⁺ (рис. 3.37, б). Данное явление лежит в основе одного из типов кратковременной памяти и называется долговременной потенциацией.

Канальные блокаторы кетамин, дизоцилпин (синоним — МК-801) и другие перекрывают канал NMDA-рецептора и прерывают идущие через него ионные токи. При этом в одних случаях наблюдается прочное установление «пробки», и соответствующий препарат оказывается стабильно связан с внутренней поверхностью канала; в других случаях блокада оказывается потенциал-зависимой, и молекулы препарата ведут себя, подобно ионам Mg²⁺, покидая канал при деполяризации мембраны. Последний вариант оказался наиболее перспективным с точки зрения клинического применения.

Вход через канал NMDA-рецепторов ионов Na⁺ и Ca²⁺ означает, что в итоге возникнет не только ВПСП, но и ряд метаболических изменений в цитоплазме постсинаптического нейрона, поскольку ионы кальция способны регулировать деятельность многих внутриклеточных ферментов, в том числе связанных с синтезом других вторичных посредников. Избыточная активация этого механизма может быть опасна: если каналы NMDA-рецепторов открыты слишком долго, в клетку войдет очень много Ca²⁺ и произойдет чрезмерная активация внутриклеточных ферментов, а взрывообразный рост интенсивности обмена веществ может привести к повреждению и даже гибели нейрона. Подобный эффект определяется как нейротоксическое действие глутамата. С ним приходится считаться при различных видах перевозбуждения нервной системы, особенно велика вероятность таких повреждений у людей с врожденными нарушениями внутриклеточного транспорта и связывания ионов кальция (например, их переноса из цитоплазмы в каналы ЭПС).

В редких случаях наблюдается нейротоксическое действие глутамата, принимаемого с пищей: плохо проходя из крови в нервную ткань, он все же способен частично проникать в ЦНС в тех зонах, где гематоэнцефалический барьер ослаблен (гипоталамус и дно четвертого желудочка — ромбовидная ямка). Возникающие при этом активационные изменения используют в клинике, назначая по 2—3 г глутамата в сутки при задержках психического развития, истощении нервной системы. Кроме того, глутамат широко используется в пищевой промышленности как вкусовая добавка (имеет мясной вкус) и входит в состав многих пищевых концентратов. Очень богаты им также некоторые восточные приправы, изготовленные из морской капусты. Человек, съевший несколько блюд японской кухни, может одномоментно получить 10—30 г глутамата; последствиями этого нередко становятся активация сосудодвигательного центра продолговатого мозга, рост артериального давления и учащение сердцебиения. Это состояние опасно для здоровья, поскольку может вызвать сердечный приступ и даже инфаркт. В более тяжелом случае происходит локальная гибель нейронов, «перенасытившихся» кальцием. Развитие таких очагов нейродегенерации напоминает по форме микроинсульт.

Поскольку глутамат как медиатор ЦНС распространен очень широко, эффекты его агонистов и антагонистов захватывают многие системы мозга, т. е. они очень генерализованы. Типичным следствием введения агонистов является заметная активация ЦНС — вплоть до развития судорог. Особенно известна в этом смысле каиновая кислота — токсин одной из водорослей Японского моря, вызывающий в больших дозах дегенерацию глутаматергических нейронов (табл. 3.4).

Антагонисты глутаминовой кислоты в норме оказывают тормозящее действие на работу мозга и способны избирательно снижать патологическую активность ЦНС. Препараты этой группы эффективны при эпилепсии, паркинсонизме, болевых синдромах, бессоннице, повышенной тревожности, некоторых видах депрессии, после травм и даже при болезни Альцгеймера. Однако конкурентные антагонисты NMDA-рецепторов пока не нашли клинического применения в силу слишком большой генерализованноети изменений. Наиболее перспективной группой оказались блокаторы ионных каналов, причем не связывающиеся с каналом слишком прочно (например, амантадин, будипин, мемантин).

Внедрение этих препаратов во врачебную практику в настоящее время только начинается. Они особенно эффективны в ситуациях избыточной активности NMDA-рецепторов, которые возникают как результат недостаточно прочного удержания магниевых пробок; в этих же целях пытаются использовать блокаторы места связывания глицина с NMDA-рецептором (ликостинел).

Другое соединение, уже получившее практическое применение, — ламотриджин. Механизм его действия, тормозящего глутаматергическую систему, заключается в стабилизации пресинаптических мембран, поэтому выделение медиатора в синаптическую щель заметно снижается. Ламотриджин — перспективный противоэпилептический препарат, особенно при сочетании с агонистами ГАМК.

Таблица 3.4. ВЕЩЕСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ
Вещество	Механизм действия
Каиновая кислота	Агонист глутамата, в больших дозах — нейротоксин
Кетамин (калипсол), фенциклидин	Прочная блокада ионного канала NMDA-рецептора
Амантадин, будипин, мемантин	Потенциал-зависимая блокада ионного канала NMDA-рецептора
Глицин	Необходим для срабатывания NMDA-рецептора; усиливает ответ на глутаминовую кислоту
Ликостинел	Блокатор места связывания глицина
Ламотриджин	Стабилизирует пресинаптические мембраны, уменьшая выброс глутаминовой кислоты

Особой категорией веществ, связанных с деятельностью NMDA-рецепторов, являются «прочные» блокаторы их ионных каналов. Наиболее известен среди них кетамин (синоним — калипсол), который используется в клинике как препарат, оказывающий мощное анальгезирующее действие, а также вызывающий быстрый наркоз. Побочный эффект кетамина — появление галлюцинаций. Галлюциногенное действие значительно более выражено у второго препарата данной группы — фенциклидина, который исходно также использовался для обезболивания, но затем перестал применяться, сохранив «значение» как наркотик-галлюциноген.

Эффекты фенциклидина своеобразны: в малых количествах он вызывает эйфорию и онемение; речь и координация движений нарушаются. При увеличении дозы возникает затуманенность зрения, однако визуальные (зрительные) галлюцинации редки (в отличие от ЛСД), и в основном происходит нарушение осязательных ощущений. Действие наркотика продолжается обычно несколько часов, но после больших доз — до нескольких дней и даже недель. Вероятность «плохих путешествий» очень велика — 50—80%. Нередко наблюдаются вспышки ярости и даже депрессии, требующие дальнейшего медицинского вмешательства.

Инактивация глутаминовой кислоты осуществляется в основном путем захвата глиальными клетками (астроцитами), затем происходит превращение ее в глутамин, аспарагиновую кислоту и ГАМК. Аспарагиновая кислота (аспартат) также может выполнять в ЦНС функции возбуждающего медиатора. По своей химической формуле она очень близка к глутаминовой и действует на те же рецепторы.