ПРОФИЛАКТИКА НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Профилактика - комплекс мероприятий, направленных на предупреждение возникновения наследственных и врожденных болезней.

Первичная профилактика - действия, направленные на предупреждение зачатия больного ребёнка, путем планирования деторождения и улучшения среды обитания человека.

Планирование деторождения включает три основные позиции.

1. Оптимальный репродуктивный возраст женщины – 21-35 лет (ранние или поздние беременности увеличивают вероятность рождения ребёнка с наследственной патологией).

2. Отказ от деторождения в случаях высокого риска наследственной и врождённой патологии (при отсутствии надежных методов пренатальной диагностики, лечения и реабилитации больных).

3. Отказ от деторождения в кровнородственных браках и между двумя гетерозиготными носителями патологического гена.

Улучшение среды обитания человека направлено на предупреждение вновь возникающих мутаций, путём жёсткого контроля содержания мутагенов и тератогенов в окружающей среде. Известно, что 20% всех наследственных болезней в каждом поколении - болезни, обусловленные новыми мутациями

Вторичная профилактика осуществляется путём прерывания беременности в случае высокой вероятности заболевания плода или пренатально диагностированной болезни. Прерывание делают только в установленные сроки и с согласия женщины. Основанием для элиминации эмбриона или плода является наследственная болезнь.

Прерывание беременности - решение не самое лучшее, но в настоящее время оно является единственным практически пригодным при большинстве тяжёлых или смертельных генетических дефектов.

Третичная профилактика (нормокопирование) - получение нормального фенотипа путем коррекции патологического генотипа.

Третичная профилактика применяется как при наследственных болезнях, так и при болезнях с наследственной предрасположенностью. С её помощью можно добиться полной нормализации или снижения выраженности патологического процесса. Для некоторых форм наследственной патологии она может совпадать с лечебными мероприятиями в общемедицинском смысле. Примерами третичной профилактики могут быть целиакия, галактоземия, фенилкетонурия, гипотиреоз. Целиакия, непереносимость злакового белка глютена, проявляется с началом прикорма ребёнка манной кашей. Исключение глютена из пищи полностью избавляет ребёнка от тяжелейшей патологии желудочно-кишечного тракта.

Мероприятия по профилактике проводятся до зачатия ребенка и заканчиваются общепопуляционным обследованием. При этом используются два принципиально разных подхода (семейный и популяционный) одновременно.

Современной основой профилактики наследственной патологии являются теоретические разработки в области генетики человека и медицины, которые позволили понять: 1) молекулярную природу наследственных болезней, механизмы и процессы их развития в пре- и постнатальном периодах; 2) закономерности сохранения мутаций (а иногда и распространения) в семьях и популяциях; 3) процессы возникновения и становления мутаций в зародышевых и соматических клетках.

В генетическом плане выделяют 5 подходов к профилактике наследственной патологии:

1. Управление экспрессией генов. Зная механизмы действия патологических генов, можно разрабатывать методы их фенотипической коррекции, т.е. управлять пенетрантностью и экспрессивностью. Примером управления экспрессией генов является предупреждение последствий фенилкетонурии, галактоземии и врождённого гипотиреоза. Клиническая картина этих болезней формируется в постнатальном периоде. В связи с этим принцип третичной профилактики в данном случае простой. Болезнь должна быть диагностирована в течение нескольких дней после рождения, чтобы сразу применить методы профилактического лечения, т.е. лечения, предупреждающего развитие патологического фенотипа (клинической картины). Нормокопирование может достигаться диетическими (при фенилкетонурии, галактоземии) или лекарственными (при гипотиреозе) методами.

Коррекция проявления патологических генов может начинаться с эмбриональной стадии развития, так называемая периконцепционная и перинатальная профилактика наследственных болезней. Указанный период охватывает несколько месяцев до зачатия и заканчивается родами. Так, например, гипофенилаланиновая диета для матери во время беременности уменьшает проявления фенилкетонурии в постнатальном периоде у ребёнка. Было подмечено, что врождённые аномалии нервной трубки (полигенный характер наследования) реже встречаются у детей женщин, употребляющих достаточное количество витаминов.

Третичная профилактика на основе управления экспрессией генов особенно важна и эффективна для предупреждения болезней с наследственной предрасположенностью. Исключение из среды факторов, способствующих развитию патологического фенотипа, а иногда и обусловливающих его, прямой путь к профилактике таких болезней. Хотя профилактика мультифакториальных состояний более сложная, поскольку они вызываются взаимодействием нескольких факторов среды и полигенных комплексов, все же при правильном семейном анализе можно добиться заметного замедления развития болезни и уменьшения ее клинических проявлений в результате исключения действия проявляющих средовых факторов. На этом принципе основана профилактика гипертонической болезни, атеросклероза, рака легких.

2. Элиминация эмбрионов и плодов с наследственной патологией. Механизмы элиминации нежизнеспособных эмбрионов и плодов отрабатывались эволюционно. У человека это спонтанные аборты и преждевременные роды, в 50% случаев прерванных беременностей у плодов имеются врожденные пороки развития или наследственные болезни. Таким образом, элиминация эмбрионов и плодов с наследственной патологией заменяет спонтанный аборт как природное явление. Методы пренатальной диагностики быстро развиваются, поэтому этот профилактический подход получает все большее значение. Показанием для прерывания беременности служит установление диагноза наследственного заболевания у плода и проводится с согласия женщины. Естественный отбор у человека в течение внутриутробного периода позволил американскому эмбриологу Дж. Уоркани в 1978 г. сформулировать концепцию тератаназии - естественный процесс отсеивания плодов с врожденной патологией, путем создания непереносимых условий для плода с патологией, хотя такие условия вполне приемлемы для нормального плода. Научные разработки направлены на поиск методов индуцированной селективной гибели плода с патологическим генотипом. Методы должны быть физиологичными для матери и абсолютно безопасными для нормального плода.

3. Генная инженерия на уровне зародышевых клеток. Профилактика наследственных болезней будет наиболее полной и эффективной, если в зиготу встроить ген, заменяющий мутантный ген. Это введение нормального аллеля в геном путем трансфекции, обратная мутация патологического аллеля, «включение» нормального гена в работу, «выключение» мутантного гена. Сложности очевидны, но предпосылки для коррекции генов человека в зародышевых клетках уже созданы. Их можно обобщить в виде следующих положений:

1. Первичная расшифровка генома человека завершена, особенно на уровне секвенирования нормальных и патологических аллелей. Интенсивно развивается функциональная геномика, благодаря которой будут известны межгенные взаимодействия.

2. Гены человека нетрудно получить в чистом виде химическим или биологическим синтезом (ген глобина человека был одним из первых искусственно полученных генов).

3. Разработаны методы включения генов в геном человека векторами или в чистом виде путем трансфекции.

4. Методы направленного химического мутагенеза позволяют индуцировать специфические мутации в строго определенном локусе (получение обратных мутаций - от патологического аллеля к нормальному).

5. В экспериментах на животных получены доказательства трансфекции отдельных генов на стадии зигот (дрозофила, свинья и др.). Введенные гены функционируют в организме-реципиенте и передаются по наследству, хотя и не всегда по законам Менделя. Например, ген гормона роста крыс, введенный в геном зигот мышей, функционирует у родившихся мышей. Такие трансгенные мыши значительно больше по размерам и массе тела, чем обычные.

4. Планирование семьи. При высоком (более 20%) риске рождения больного ребенка рекомендован отказ от деторождения, после квалифицированной медико-генетической консультации, когда нет методов пренатальной диагностики или для семьи по различным соображениям неприемлемо прерывание беременности. Отказ от кровнородственных браков или ограничение деторождения в них может рассматриваться как метод профилактики наследственной патологии. Окончание деторождения до 30-35 лет один из факторов профилактики наследственных болезней (для женщин после 30-35 лет повышается вероятность рождения ребенка с хромосомной болезнью, для мужчин - с отдельными генными болезнями).

5. Охрана окружающей среды. Наследственная изменчивость человека постоянно пополняется новыми мутациями. Вновь возникающие спонтанные мутации определяют 20% всей наследственной патологии. Для некоторых тяжелых доминантных форм новые мутации являются причиной 90% наследственных болезней и более.

Наряду со спонтанным мутагенезом у человека возможен индуцированный мутагенез (радиационный, химический, биологический), он носит универсальный характер на всех уровнях организации наследственности. Индуцированный мутагенез служит дополнительным источником наследственных болезней, поэтому он должен быть полностью исключен.

Методы проверки внешних факторов на мутагенность разработаны, их можно ввести в гигиенические регламентации при охране окружающей среды. Этот вопрос очень важен, потому что мутагенные эффекты факторов окружающей среды проявляются не в экспонированной популяции, а в потомстве в нескольких поколениях.

К охране среды обитания человека относится исключение из нее факторов, вызывающих экогенетические патологические реакции (для лиц с пигментной ксеродермой (гомозигот) исключают контакт с ультрафиолетовыми лучами, для лиц с недостаточностью ингибитора протеаз - с пылью, для носителей мутации порфиринового гена - с барбитуратами и т.д.).