Фармакокинетика. • Нитроглицерин и изосорбида динитрат при сублингвальном приёме всасываются быстро и полностью

• Нитроглицерин и изосорбида динитрат при сублингвальном приёме всасываются быстро и полностью. С_тах в крови после приёма под язык 0,3 мг нитроглицерина и 5 мг изосорбида динитрата на­
ступает через 2—3 и 15—30 мин соответственно и составляет около
1-1,5 и 10-20 нг/мл. Биодоступность препаратов при приёме внутрь
невелика из-за интенсивного метаболизма в стенке кишечника и
печени при первом прохождении. Поэтому созданы лекарственные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, из которых лекар­ственное вещество попадает в системный кровоток, минуя ЖКТ. Изосорбида мононитрат (метаболит изосорбида динитрата) не под вергается пресистемной элиминации, обладает высокой биодоступ­ностью и применяется внутрь. Молсидомин хорошо всасывается из ЖКТ, подвержен значительно меньшему эффекту первого прохож­дения через печень и вследствие этого имеет большую биодоступ­ность (60—70%) при пероральном приёме. В последние годы большое распространение получили трансдермальные формы нитроглице­рина и изосорбида динитрата, так как лекарственное вещество из них в небольших количествах и стабильно поступает в кровь, минуя печень. При возникновении побочных явлений возможно быстрое удаление препарата. Однако на абсорбцию вещества оказывают влияние толщина слоя мази, кожи, подкожной жировой клетчатки, площадь и локализация места аппликации, состояние кровоснаб­жения кожи, её влажность, функциональная активность сальных и потовых желёз, температура тела и окружающей среды. Длитель­ность действия мази с нитроглицерином равна 4-8 ч. Пластыри (трансдермальные терапевтические системы, ТТ8), содержащие

Таблица 12-18. Основные показатели фармакокинетики венозных вазодилататоров

 

Мнн	Био­дос­туп -ность, %	Эффект первого про­хожде­ния	Связь с бел­ками, %	т 1/2	Основ­ные пути выведе­ния	Метабо­лизм	Активные метаболиты
Нитрогли­церин сублинг­вально внутрь мазь трансдер-мально	25-30	-		1—3 мин	Почки	Печень, кишечная стенка, кровь	Изосорби-да-5-моно-нитрат
Изосорбида динитрат сублинг­вально внутрь	60 22	+		60 мин 4ч	Почки	Печень	Изосорби-да-5-моно-нитрат, изо-сорбида-2 мононитрат
Изосорбида мононитрат		—		5ч	Почки	Печень,	—
Молсидо-мин	60-70	+	0-10	1-2 ч	Почки	Печень	3-морфоли- но-сиднони- мин, Ы-мор- фолино-14- аминосин- тонитрил

Примечание. (+) — есть; (-) — нет.

нитроглицерин, всасываются стабильнее, оказывают более длитель­ное действие (до 24 ч) и удобны для длительной профилактики при­ступов стенокардии. Биодоступность (а следовательно, вероятность развития побочных действий) трансдермальных форм может зна­чительно возрастать при нарушении целостности кожных покро­вов в месте аппликации.

• Основные метаболиты нитроглицерина (динитраты и мононитра­ты) фармакологически малоактивны, выводятся главным образом почками в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Т нитро­глицерина 1-1,4 мин, а его метаболитов — 3,5-4,5 ч. Т изосорбида динитрата при приёме сублингвально — 1ч, внутрь — 4 ч, изо­сорбида мононитрата — 5 ч, молсидомина — 2 ч. Активные мета­болиты изосорбида динитрата имеют больший Т чем исходное вещество. Метаболизм нитроглицерина в печени активируют бар­битураты. Возможна также аутоиндукция, наиболее выраженная при приёме препаратов пролонгированного действия. Изосорбида мо­нонитрат не образует активных метаболитов. Молсидомин в пече­ни превращается в активный метаболит, неферментативным путём преобразующийся в нестойкое соединение, которое затем в крови и тканях разлагается с выделением N0, а образующиеся вещества экскретируются в основном почками.

• Очень высокий клиренс нитроглицерина и изосорбида динитрата указывает на наличие внепечёночного метаболизма. Метаболизм нитроглицерина, помимо печени, происходит в эритроцитах при участии сульфгидрильных групп, а также при взаимодействии с вос­становленным гемоглобином, поэтому возможно замедление мета­болизма нитроглицерина у больных с анемиями, выраженной ги­поксией, что имеет особое значение при капельном применении и использовании трансдермальных лекарственных форм препарата. Время наступления эффекта венозных вазодилататоров и его длитель­ность в зависимости от способов их введения приведены в табл. 12-19.

Таблица 12-19. Основные временные характеристики действия венозных ва­зодилататоров

 

МНН	Начало действия, мин	Время наступ­ления макси­мального эффекта	Продолжи­тельность действия, ч

Нитроглицерин

 

Сублингвально	2-3	2—5 мин	0,2-0,5
Трансбуккально	2-3	30—60 мин	3-5
Внутрь	30-40	1-2 ч	4-5
Мазь	15-60	1-2 ч	3-8
Пластырь	60-120	2-10 ч	до 24

Изосорбида динитрат

 

Пероральный аэрозоль	1-2	2-5 мин
Сублингвально	2,5-10	20-40 мин	1-2
Внутрь	10-60	1-3 ч	2-6

 

Изосорбида мононитрат

Внутрь	20-50	2-3 ч	10-12
Таблетки-депо	20-50	2-3 ч	20-24

Молсидомин

Внутрь

30—60 мин

4-6