I. ВВЕДЕНИЕВыбор методов статистической обработки и анализа результатов РКИ.. 122 Международные документы, регламентирующие проведение РКИ.. 126 7. Мета-анализ. 128 IV. ЛИТЕРАТУРА.. 144 V. ПРИЛОЖЕНИЯ.. 147 Приложение 1. 147 Приложение 2. 152
по крайней мере нет сомнения в том, что цифры показывают, как он управляется. Иоганн Вольфганг Гёте
В жизни, как правило, преуспевает больше других тот, кто располагает лучшей информацией. Бенджамин Дизраэли
Ни за что не поверю в статистику, к изменению которой я не приложил руку. Уинстон Черчилль
I. ВВЕДЕНИЕ
К сожалению, вплоть до настоящего времени большая часть биомедицинских исследований, планируемых и выполняемых в Республике Беларусь и Российской Федерации, не соответствует стандартам доказательной медицины. Последствия этого серьезнее, чем кажется на первый взгляд – это не только невозможность для исследователей публиковаться в серьезных рецензируемых западных научных изданиях, но еще и то, что получаемым результатам нельзя верить, и выводы, сделанные на их основе, могут быть (и, скорее всего, являются) более или менее ошибочными (речь не идет о самоочевидных выводах). С учетом того, что результаты биомедицинских исследований нередко являются основанием для внедрения новых технологий обследования или схем лечения, а зачастую – и новых медикаментозных препаратов, становится понятной опасность неверной интерпретации этих результатов вследствие ошибок при планировании, выполнении и анализе результатов научной работы. Вот только некоторые из обычно допускаемых ошибок: в изучаемую группу, как правило, включаются лица, произвольно отобранные исследователями. Контрольная группа нередко отсутствует; если она все же имеется, то формируется по тем же принципам, что и опытная. Опытную группу наиболее часто составляют больные с изучаемым заболеванием, госпитализированные в определенный стационар или его отделение за период исследования. Четко сформулированные правила включения в исследование отсутствуют; рандомизация не проводится; при формировании групп обычно имеет место ряд грубых систематических ошибок, что вносит существенные искажения в получаемые результаты, делая их малопригодными для экстраполяции на генеральную совокупность. При проведении исследований на базе стационара в выборку не включаются лица с изучаемым заболеванием, получающие терапию амбулаторно; при этом ряд важных показателей опытной группы (средний возраст, соотношение полов и т.п.) существенно отличается от таковых в генеральной совокупности. Если исследование базируется на каком-либо отделении стационара, то либо дети, либо взрослые в группу испытуемых вынужденно не попадают. Каждое отделение конкретного стационара может иметь устоявшийся возрастной, половой и социальный состав пациентов; встречаются и его сезонные колебания. Большинство пациентов, обслуживаемых ведомственными медицинскими учреждениями – работники соответствующих предприятий и организаций, чей возрастной и половой состав могут существенно отличаться от таковых у населения в целом, кроме того, у них могут развиваться специфические профессиональные заболевания. Если исследуемых групп несколько, отсутствие рандомизации при их формировании приводит к несопоставимости групп по ряду основных характеристик (полу, возрасту и т.п.), что приводит к невозможности их корректного сравнения. Размер исследуемых групп обычно произволен и выбирается исходя из личных представлений исследователей о «достаточности», ввиду чего анализируемая выборка может оказаться репрезентативной только случайно. Если исследование является ретроспективным и базируется на архивных материалах, данные недостатки еще более усугубляются, поскольку к необъективности исследователей примешивается необъективность клиницистов, имеющая место при установлении диагноза, назначении терапии и определении сроков госпитализации. Контрольная группа обычно формируется из доступных для исследования здоровых лиц (доноров крови, спортсменов, военнослужащих); при этом контрольная и опытная группы несравнимы по половому, возрастному составу, условиям жизни, спектру сопутствующих заболеваний и т.п., и, следовательно, не могут быть корректно сопоставлены друг другу. Уровень доказательности подобных исследований может быть несколько повышен путем проведения стратификации, т.е. разделения сравниваемых исследуемых групп на несколько подгрупп в соответствии с половым составом, возрастом, социальным статусом и т.д. с последующим сравнением тех подгрупп, где данные показатели совпадают или близки по значениям. Стратификация всегда проводится post factum, после завершения исследования; при этом размер сравниваемых групп обычно существенно уменьшается, что приводит к снижению статистической значимости полученных результатов. Частные и недостоверные результаты, полученные в подобного рода исследованиях, ничтоже сумняшеся распространяются исследователями на генеральную совокупность и нередко являются основанием для разработки методических рекомендаций, написания диссертаций, монографий, учебных пособий и инструкций на метод (а иногда и приказов по службе здравоохранения); вред, приносимый подобным подходом, трудно переоценить. Примеры «плохих исследований» (ссылки на конкретные публикации отсутствуют из соображений научной этики): Изучено 796 возбудителей различных гнойно-воспалительных осложнений хирургических вмешательств, выделенных от больных, находившихся на лечении только в одном отделении гнойной хирургии областного стационара за период с 1997 по 2004 гг., подбор больных в исследуемые группы – произвольный. Полученные данные экстраполированы на всю страну; разработаны протоколы эмпирической антибактериальной терапии, обязательные к исполнению всей службой здравоохранения. В похожем исследовании анализировалась клиническая и этиологическая структура гнойных хирургических заболеваний на основе наблюдения за 59 больными хирургического профиля (51 мужчина, 8 женщин), госпитализированных в различные хирургические отделения городских больниц. На основе анализа профиля антибиотикоустойчивости выделенных 63 клинических изолятов различных бактерий сделаны выводы о формировании резистентности типичных возбудителей к ряду препаратов (в частности, к аминогликозидам и цефалоспоринам) в масштабах края, из чего, по мнению авторов, вытекает необходимость ряда ургентных мер по контролю антибиотикоустойчивости. Проанализировано 112 штаммов S. flexneri (n=74) и S. sonnei (n=38), собранных со всей территории страны; выявлена устойчивость к ряду обычно применяемых антибактериальных препаратов, включая хинолоны (единичный штамм). Территория государства огромна, подборка штаммов – произвольная. Возбудители госпитальных инфекций анализировались вместе с возбудителями внегоспитальных. Производилось сравнение с результатами похожего исследования, выполненного в предыдущем десятилетии. Сделан вывод о неуклонном нарастании уровня антибиотикоустойчивости возбудителей ОКЗ в стране; поднят вопрос о необходимости смены национальных протоколов обследования и лечения диарей. Проведено микологическое обследование 96 больных с клинически манифестными заболеваниями ЛОР-органов, обратившихся или направленных в профильное отделение областного стационара; отбор больных в группу – произвольный. В ряде случаев (n=72, т.е. 75% выборки) получен рост грибковых патогенов из носоглоточного отделяемого. Сделаны выводы: 1) случаи ЛОР-патологии, при которых из носоглоточной слизи выделялись грибковые агенты, вызваны указанными агентами; 2) установлена сравнительная частота грибковых патогенов, вызывающих (?) заболевания ЛОР-органов (преимущественно C. albicans, C. krusei и Aspergillus fumigatus), полученные частные сведения экстраполированы на всю страну. Изучена эффективность применения препарата «Хилак-форте» для коррекции дисбиоза кишечника (исследователи считают дисбиоз кишечника реально существующим заболеванием). Препарат давали 76 произвольно подобранным больным, переносящим ОКЗ. Больные были по желанию исследователей разделены на опытную (40 больных) и контрольную (36 больных) группы; в опытной группе больные, помимо обычной терапии, получали «Хилак-форте», в контрольной – только обычную терапию. Рандомизация больных в группы не производилась (т.е. о степени сопоставимости опытной и контрольной групп ничего определенного сказать нельзя); сокрытие применяемых схем лечения также не выполнялось. Показано, что применение «Хилак-форте» статистически значимо снижает частоту развития дисбиоза кишечника – 22,5% в опытной группе против 52,8% в контрольной, р<0,05 (доверительные интервалы не вычислялись). Критерии диагностики дисбиоза в публикации отсутствуют. Подобных примеров можно приводить десятки, читая любой сборник научных работ. Очевидно, назрел момент для перевода отечественной науки на качественно новые рельсы – работу с учетом требований современных принципов доказательной медицины. Принимаясь за написание лежащей перед читателем книги, авторы изучили большой объем литературы, посвященной современным принципам организации научных исследований. К сожалению, в подавляющем большинстве случаев это была англоязычная литература. Русскоязычные публикации на данную тему в основном представлены поверхностными и разрозненными статьями научно-популярного толка. Несколько особняком стоит книга О.Ю. Ребровой, в меру подробно и достаточно доходчиво описывающая методы статистического анализа данных с использованием семейства программ Statistica [6]; тем не менее, собственно организация биомедицинских исследований в данной книге изложена весьма поверхностно (вероятно, это не входило в задачи автора). Можно констатировать, что отечественный исследователь, и, особенно, молодой ученый, традиционно отличающийся слабым знанием английского языка, не имеет шансов ознакомиться с современными принципами организации научного процесса сколь бы то ни было системно и обречен на прозябанье на обочине научного прогресса. Авторы вполне отдают себе отчет в том, что читатели данной книги будут искать в ней конкретные рекомендации по проведению научных исследований, поэтому руководство написано так, чтобы при необходимости послужить пошаговой инструкцией, или, по крайней мере, помочь найти нужных специалистов и задать им правильные вопросы. Авторы надеются, что их труд не пропадет зря, и молодые исследователи – студенты, аспиранты и соискатели – найдут в этой книге полезные для себя сведения, которые помогут им правильно спланировать и осуществить научную работу, избежав общеизвестных ошибок. Надеемся, что приобретенный молодыми учеными опыт ляжет в основу новой отечественной науки, способной реализовывать научные проекты на уровне лучших мировых стандартов. Авторы не возражают против свободного распространения текста данной книги и одобряют внесение в него изменений и дополнений, если это послужит к вящей славе отечественной науки и медицины.
|
