Выбор конкретной разновидности дизайна РКИА) Параллельный дизайн (parallel group trial) В этом случае все участники исследования рандомизируются либо в группу А, либо в группу В, при этом в каждой из групп испытывается только один метод терапии. Соответственно, каждый отдельно взятый больной получает только одну схему лечения (см. рис. 5). Такой подход сокращает сроки исследования, но требует набора большого количества добровольцев для достижения однородности сравниваемых групп; кроме того, возможна этическая проблема, связанная с тем, что один из сравниваемых способов лечения может оказаться изначально более эффективным или безопасным, чем другой (другие). Б) Последовательный дизайн (sequential design) Данная схема подразумевает назначение одной из сравниваемых схем терапии всем добровольцам, включенным в РКИ, а затем, по истечении заранее оговоренного «отмывочного периода» – второй, третьей схемы терапии и т.д. Сроки исследования при этом удлиняются, но зато уменьшается требуемое количество участников исследования. Этическая проблема в данном случае состоит в том, что во время «отмывочного периода» все больные-участники РКИ не получают никакого лечения (см. рис. 6).
Рис. 5. Принцип организации параллельного дизайна.
Рис. 6. Принцип организации последовательного дизайна.
В) Перекрестный дизайн (crossover trial) В данном случае каждый участник исследования получает вначале одну схему терапии, а затем, после некоторого промежутка времени – другую, причем порядок назначения схем лечения рандомизируется для каждого отдельно взятого больного. В этом случае каждый участник исследования является «контролем» сам для себя (рис. 7). Данный тип дизайна РКИ требует меньших размеров испытуемых групп, но пригоден лишь для оценки краткосрочных эффектов терапии у больных хроническими заболеваниями и состояниями. При этом указанный дизайн сохраняет недостатки последовательного: во время отмывочного периода участники РКИ не получают никакого лечения. В то же время перекрестный дизайн свободен от недостатков параллельного дизайна – устранена возможная неэквивалентность применяемых в сравниваемых группах схем терапии, поскольку одни и те же больные по очереди подвергаются всем испытуемым вмешательствам.
Г) Кластерный дизайн (cluster randomized trial) В этом случае дизайн исследования напоминает РКИ с параллельными группами (см. выше), но рандомизации в исследуемые группы подвергаются не отдельные лица, а т.н. «кластеры» участников (например, все больные, госпитализированные в определенное отделение стационара, на базе которого проводится РКИ, будут включены в состав одного кластера; в другой кластер могут быть включены все больные, обслуживаемые семейным врачом – участником РКИ). При этом каждый отдельный кластер (все его участники) получает только одну из возможных схем терапии. Данный тип дизайна используется для анализа «групповых» вмешательств либо при проведении больших многоцентровых РКИ (рис. 8).
Рис. 7. Принцип организации перекрестного дизайна.
Рис. 8. Принцип организации кластерного дизайна.
Д) Парный дизайн (paired design) Данный тип дизайна подразумевает рандомизацию больных в несколько групп, получающих различные схемы терапии (как в случае параллельного дизайна), но учет результатов производится строго в парах пациентов; при этом можно выявить межиндивидуальную вариабельность эффекта лечения (рис. 9).
Е) Адаптивный дизайн (adaptive design) При использовании адаптивного дизайна сравниваемые группы формируются по сложным алгоритмам, исходя из прогнозируемой и текущей эффективности исследуемых воздействий; формирование групп происходит таким образом, чтобы в группе, где применяют наиболее эффективное лечение, оказалось больше добровольцев, чем в остальных. При этом отчасти решается этическая проблема неэквивалентных по эффективности схем терапии, и, кроме того, такая схема позволяет уменьшить влияние межиндивидуальной вариабельности на результат исследования (см. рис. 10).
Рис. 9. Принцип организации парного дизайна.
Рис. 10. Принцип организации адаптивного дизайна.
Ж) Факторный дизайн (factorial design, «латинский квадрат») В этом случае количество формируемых групп добровольцев соответствует количеству ячеек латинского квадрата, построенного с использованием сравниваемых терапевтических схем и контрольной группы в качестве n символов матрицы (см. рис. 11). Каждая ячейка латинского квадрата (т.н. блок) образуется на пересечении двух символов; в результате общее количество блоков соответствует полному набору возможных комбинаций всех сравниваемых опций (т.е. схем терапии и контрольных групп). Метод позволяет учесть воздействие каждого из учитываемых факторов (в том числе – плацебо-эффекта) на исход лечения. Оценку результатов исследования с факторным дизайном выполняют с использованием дисперсионного анализа (ANOVA). З) Дизайн Зелена (Zelen's design) Данная разновидность дизайна была предложена статистиком Мартином Зеленом. Суть ее состоит в том, что рандомизацию больных в сравниваемые группы осуществляют до подписывания ими информированного согласия. При этом те больные, которые по результатам рандомизации должны получать стандартное, общепринятое лечение, вообще не информируются о том, что они участвуют в клиническом испытании. В то же время больных, распределенных в группу с экспериментальным вмешательством, извещают о том, что они участвуют в РКИ; им также сообщают и о существовании стандартной схемы лечения их заболевания и дают возможность перейти в группу, ее получающую. Если больные, вопреки результатам рандомизации, перейдут в группу, получающую стандартное вмешательство, результаты их лечения все равно анализируются так, как если бы вмешательство было экспериментальным. Преимуществом данного дизайна является возможность выбора, предоставляемая участникам РКИ, что обеспечивает включение в исследование максимального количества добровольцев из доступных. Недостатки у данного дизайна следующие: 1) РКИ с дизайном Зелена вынужденно являются открытыми исследованиями; 2) возможен недостаток статистической мощности исследования вследствие того, что значительная часть пациентов предпочтет стандартное вмешательство экспериментальному; 3) имеется этическая проблема, т.к. больные, получающие стандартную терапию, не информируются об их участии в РКИ. Эту проблему было предложено решать путем предоставления этим больным возможности тоже перейти в группу, в которой применяется экспериментальное вмешательство (т.н. «дизайн с двойной рандомизацией»). Естественно, сокрытие результатов рандомизации («ослепление») при этом невозможно. В целом, считается, что дизайн Зелена наиболее точно моделирует реальные условия применения нового метода, а также позволяет оценить приверженность («комплаентность») больных назначенной терапии. Полученные результаты оцениваются с применением кластерного анализа (см. рис. 12). Известен случай, когда дизайн Зелена был использован в РКИ для испытания нового метода экстракорпоральной мембранной оксигенации у детей с фатальными заболеваниями бронхолегочной системы только для того, чтобы не давать родителям половины детей, получающих обычную схему ИВЛ, необоснованной надежды на существование лучшего метода респираторной поддержки [40].
Рис. 11. Принцип организации факторного дизайна.
Рис. 12. Принцип организации дизайна Зелена.
|
