Периферические анальгетики

Прохождение болевого сигнала зависит от функционирования прово-дящих путей между поврежденной частью тела и мозгом. Аксон проводит импульс за счет диффузии ионов через мембрану нервного волокна и на конечном этапе путем высвобождения нейромедиатора в синапсе. Знание нейромедиаторов, участвующих в этом процессе, важно для понимания физиологии болевого восприятия и механизма действия обезболивающих средств. Правда, эксперименты такого рода проводятся только на живот-ных, а экстраполяция результатов таких исследований на человеческий организм не всегда оправдана.

Место действия периферических анальгетиков – это вмешательство в процесс возникновения болевого ощущения в поврежденной ткани или на пути прохождения сигнала по сенсорному нерву до спинного мозга. Эти обезболивающие средства наименее опасны: действуя на периферии, они не влияют на работу ЦНС и сводят до минимума такие побочные эффекты общих анестетиков, как остановка дыхания, тошнота и выработка болез-ненного пристрастия.

На начальном этапе повреждение клеток вызывает высвобождение в периферической ткани или в ткани внутренних органов алгогенов. Эта группа химических веществ стимулирует небольшие сенсорные нервы, их действие может быть также опосредовано влиянием на местную сосудис-тую систему. Действие алгогенов, как говорилось выше, усиливается прос-тагландинами, которые делают более чувствительными окончания нерв-ных клеток, предназначенных для передачи болевого сигнала. В соответст-вии с этим исследование периферических анальгетиков сфокусированы на трех областях:

1. Блокировка эффекта простагландинов

2. Блокировка эффекта алгогенов

3. Блокировка передачи между периферическими нервами и нейронами спинного мозга.

Роль простагландинов становится ничтожной если удается заблокиро-вать действие самих алгогенов. Это достаточно сложная задача, так как ал-гогенов много и действуют они на разные рецепторы. В идеальном случае надо иметь набор (коктейль) из нескольких антагонистов. Более всего привлекает внимание в роли алгогена серотонин. Введение этого вещества под кожу вызывает сильнейшее жжение. Предполагается, что он высво-бождает вещество Р и брадикинин – нонапептид Арг-Про-Про-Гли-Фен-Сер-Про-Фен-Арг, рецептор которого не идентифицирован. Модификация структуры брадикинина за счет введения других аминокислот, в частности замена фенилаланина на тиенилаланин (Тие) привела к получению эффек-тивного антагониста брадикинина, который к тому же плохо гидролизу-ется пептидазами: Арг-Про-Про-Гли- Тие -Сер- DФен - Тие -Арг.

Определенную роль в генерировании болевого сигнала играют и эндо-генные опиоиды, например, Мет-энкефалин. При поиске их структурных аналогов был найден пентапептид Тир-DАрг-Гли-Фен(4-NO₂)-Про-NН₂, который оказался обезболивающим средством, действующим на уровне периферической нервной системы.

Самыми успешными местными анестетиками оказались структурные аналоги алкалоида кокаина, который до сих пор ограниченно применяется в медицинской практике для небольших хирургических вмешательств:

Его действие, судя по всему, основано на блокировке медиаторного эффекта серотонина и катехоламинов. Первыми синтетическими местны-ми анестетиками стали полученные путем упрощения структуры кокаина анестезин (бензокаин) и новокаин:

которые полностью лишены наркотического эффекта, присущего кокаину. Затем были получен ряд более эффективных и более длительно дейст-вующих препаратов, примерами которых служат лидокаин и артикаин:

Эти вещества вводят парентерально при небольших хирургических операциях, например, в стоматологии.

Опиатные анальгетики

В течение многих лет опиум – млечный сок, выделяющийся при повреждении зеленых семенных коробочек мака, – использовался в меди-цине в качестве снотворного и общего обезболивающего средства (аналь-гетика). Еще в ХIХ и в начале двадцатого века во всех домашних аптечках были опийные капли, которые принимали при болях в желудке и при кишечных расстройствах, а в аптеках середины ХХ века можно было купить один из алкалоидов опиума кодеин в таблетках от кашля. При изучении химического состава опиума из него было выделено основное действующее вещество, получившее название морфин. Обезболивающее действие морфина сопровождается целым рядом побочных эффектов, среди которых эйфория, развитие толерантности (при длительном приеме доза должна постоянно увеличиваться), запоры и подавление дыхатель-ного рефлекса, поэтому для снятия часто повторяющихся или постоянных болей морфин непригоден. Однако в начале ХХ связанные с этим опас-ности недооценивались и многие пациенты и даже врачи (М.Булгаков) стали наркозависимыми от частого использования морфина, тем более что других средств для эффективного обезболивания тогда просто не сущест-вовало.

После установления химического строения морфина были предприня-ты многочисленные попытки по синтезу его структурных аналогов с целью получения средства для обезболивания, которое было бы лишено нежела-тельных побочных эффектов, сопровождающих лекарственное использо-вание этого вещества. Алкалоиды мака и их производные представляют собой классический пример для демонстрации биоактивности через хеморецепцию. Они взаимодействуют с соответствующими рецепторами стереоспецифично и их оптические изомеры могут очень сильно отли-чаться по биоактивности. Еще одним следствием этого является возмож-ность получения антагонистов в результате сравнительно небольших изменений в строении молекул. Так, например, замена в молекуле морфина группы NСН₃ на группу NСН₂СН=СН₂ приводит к антагонисту морфина, налорфину, который использовался для спасения наркоманов, принявших слишком высокую дозу наркотика. Сейчас от налорфина отказались из-за его галлюциногенных свойств.

Молекула морфина не имеет подвижных структурных элементов, она жестко фиксирована в виде буквы Т. При упрощении структуры морфина было установлено, что обезболивающий эффект сохраняется до тех пор, пока в молекуле остается фрагмент, в котором ароматическое ядро связано с четвертичным атомом углерода, а к этому атому углерода мостиком из двух атомов углерода присоединена третичная аминогруппа.

Эффективность веществ заметно возрастает в тех случаях, когда атом азота включен в пиперидиновый цикл и в фенильном остатке в мета -поло-жении к заместителю с атомом азота находится гидроксильная группа. В качестве примера можно привести петидин, у которого гидрофильный участок молекулы морфина (гидроксильная группа и атом кислорода дигидрофуранового фрагмента) заменен на этоксикарбонильную группу:

Переход к пропионилоксигруппе с введением гидроксильной группы в мета -положение увеличивает активность петидина в тридцать раз, но более доступным и эффективным средством оказался промедол.

Определенная жесткость молекулы может поддерживаться и за счет электрофильно-нуклеофильных взаимодействий структурных элементов молекулы. Так, очевидно, что в молекуле метадона и пропоксифена нук-леофильный атом азота и электрофильный углерод карбонильной группы создают условия для стабильного расположения этих функциональных групп в непосредственной близости друг от друга.

Метадон Пропоксифен

Из двух оптических изомеров метадона активен только L-изомер, пре-восходящий по анальгетической активности морфин в два раза. Это соеди-нение предлагается использовать для лечения щадящим способом наркоза-висимых больных путем замены героина метадоном с постепенным сниже-нием вводимой в стационарных условиях дозы. Однако индивидуальный подбор методики очень проблематичен и часто при этом героиновый наркоман становится метадоновым наркоманом, а лечение метадоновой зависимости дается еще труднее, чем лечение героиновой зависимости.

Еще одна иллюстрация зависимости анальгетической активности от строения представлена леворфанолом и декстрометорфаном:

Первое из этих соединений – леворфанол – в четыре раза превосходит по анальгетической активности морфин, тогда как второе может быть использовано только для успокоения кашля.

Замена в структуре леворфанола метильной группы у атома азота на аллильную и циклопропилметильную приводит к мощным антагонистам морфина, но они являются галлюциногенами и отмечены многими други-ми недостатками, присущими морфину.

И все же опыты по модификации заместителей у атома азота привели к получению эффективных анальгетических препаратов. Одним из них является близкий по свойствам к промедолу просидол:

Другое направление поисков привело к получению пентазоцина с диметилаллильным заместителем у атома азота и с гидроксигруппой в фенильном ядре и к еще более эффективному феназоцину:

А модификация структуры феназоцина с целью получения соедине-ний с остатком пропионовой кислоты, который оказался важным структур-ным элементом многих опиатных анальгектиков, привела к одному из самых эффективных обезболивающих средств фентанилу:

Его эффективная доза (ЕД₅₀) составляет около 0,01 мг/кг при ЛД₅₀ = 3,5 мг/кг. Фентанил отличается очень быстрым наступлением анальгезии-рующего действия (при внутривенном введении максимальный эффект достигается через 1-3 минуты), при разовом введении анальгезирующее действие непродолжительно, около 30 минут. У других структурных аналогов фентанила эффективная доза может быть в пределах 0,0001-0,0007 мг/кг.

Очень быстрым действием отличается ремифентанил:

Его получают из N-бензилпиперидона по схеме:

Для перевода нитрильной группы в метоксикарбонильную можно также использовать реакцию образования иминоэфира (хлористый водород в метаноле) с последующим гидролизом иминогруппы. Затем гидрированием на палладии снимают бензильную защиту и алкилируют метиловым эфиром акриловой кислоты:

Очень сильным опиоидным анальгетиком является соединение, в котором отсутствует пиперидиновый цикл:

Экзоциклическая диметиламинная группа есть в еще одном обез-боливающем средстве со свойствами опиатных анальгетиков трамадоле (трамале), у которого цис-изомер (вторая формула) неактивен:

Как обезболивающее средство трамадол слабее морфина, но, тем не менее, его часто используют для купирования послеоперационных болей и для облегчения состояния раковых больных, так как отрицательные побочные эффекты морфина у него выражены не столь ярко.

Наряду с морфином в опиуме содержатся другие алкалоиды, которые были использованы в качестве исходных продуктов для получения анта-гонистов морфина и опиатных анальгетиков с усложненной по сравнению с морфином структурой. В качестве примера можно привести получение налоксона, используемого для лечения героиновой передозировки. Для его получения используют тебаин:

Этот алкалоид содержится в опии в количестве около 0,5%, он очень токсичен и в отличие от морфина не обладает наркотическим действием. При окислении тебаина пероксидом водорода образуется кетопроизводное, которое деметилируют по атому азота действием бромциана, гидролизуют образующийся цианамид и алкилируют вторичную аминную группу аллилбромидом, после этого переводят метоксигруппу в гидроксильную группу действием трибромида бора:

Налоксон является «чистым» опиатным антагонистом, то есть он полностью лишен морфиновой активности.

Используя в качестве исходного соединения тебаин, получают также бупренорфин, эффективный в качестве опиатного анальгетика в дозе 0,2 мг (таблетка пентазоцина содержит 50 мг субстанции). При взаимодействии тебаина с трет-бутил-винил-метил-карбинолом по реакции Дильса-Альдера получают аддукт, который деметилируют по атому азота по анна-логии с предыдущим, алкилируют образовавшийся вторичный амин циклопропилметилбромидом, переводят связанную с ароматическим ядром метоксигруппу в гидроксигруппу и гидрируют двойную связь. Бупренорфин имеет следующее строение:

По интенсивности связывания с выделенным из ткани мозга опиат-ным рецептором бупренорфин превосходит морфин примерно в 20 раз, тогда как по анальгетической активности он лучше его в несколько тысяч раз. Это расхождение легко объясняется повышенной липофильностью бупренорфина по сравнению с морфином, что обеспечивает ему более легкое прохождение гематоэнцефалического барьера. Различие в липо-фильности лежит также в основе более сильного обезболивающего и наркотического эффекта героина, который представляет собой диацетиль-ное производное морфина.

Пример фентанила показывает насколько далеко различаются иногда строение прототипа и модифицированной в результате многочисленных проб и ошибок структуры. После того, как была показана роль пипериди-нового цикла в проявлении анальгетической активности, были проведены многочисленные опыты по синтезу различных замещенных пиперидинов, увенчавшиеся разработкой нескольких препаратов, сохраняющих значе-ние до настоящего времени и препаратов, которые очень скоро пришлось запретить. Здесь нельзя не назвать препарат фенциклидин (сернил, РСР), который был получен в 1954 году и после непродолжительных клини-ческих испытаний внедрен в фармакологическую практику в качестве внутривенного анестетика (он будет рассмотрен в разделе, относящемся к психотическим средствам):

При изучении механизма действия алкалоидов мака было установ-лено, что они являются агонистами эндогенных веществ пептидной приро-ды, выполняющих функции нейромедиаторов и нейрогормонов. В работе мозга участвуют около 15 таких олиго- и полипептидов, но они продуци-руются и многими другими клетками организма теплокровных. В част-ности, клетки слизистой оболочки желудка также генерируют значитель-ные количества одного из главных представителей эндогенных веществ этой группы – Мет-энкефалина. Чаще всего структура Мет-энкефалина включена в более крупные пептидные молекулы (динорфины, эндорфины) и в нужное время он выделяется из этих пептидов в результате их гидро-лиза высокоизбирательными ферментами. Роль опиоидных пептидов многогранна, и полной картины, отражающей все особенности этих регу-ляторов высшей нервной деятельности, еще не существует. В то же время можно предполагать, что они предназначены для модуляции болевого сигнала (их действие противоположно эффекту усиливающих болевой сигнал простагландинов), кроме того, они являются нейромедиаторами внутреннего подкрепления, например, это чувство удовлетворения от вкусного и сытного обеда.

Известны два пентапептидных энкефалина: Тир-Гли-Гли-Фен-Мет (Мет-энкефалин) и менее активный Лей-энкефалин, у которого С-концевая гидрофобная аминокислота представлена лейцином. Большая и гибкая молекула энкефалина на первый взгляд очень сильно отличается от моле-кулы морфина, особенно когда ее представляют без учета пространст-венного расположения функциональных групп в пептидной молекуле:

и

или ближе к реальной структуре:

В то же время видно, что у этих двух молекул есть общий структур-ный элемент – гидроксифенильная группа, отделенная от аминогруппы двумя атомами углерода (это характерно для подавляющего большинства нейромедиаторов). С помощью меченного морфина были выделены глико-протеины, с которыми он связывается в прочный комплекс, а изучение их естественных лигандов и привело к открытию опиоидных пептидов. При связывании с ними происходит структурная перестройка этих рецепторов, приводящая к блокировке калиевых каналов (m-рецептор), кальциевых каналов (c-рецептор) и аденилатциклазы (d-рецептор). То есть этими веществами может быть одновременно заблокирована проводимость сиг-нала на уровне нервного волокна, на уровне высвобождения нейромеди-атора возбуждения и на метаболическом уровне.

Опиаты, как лекарственные средства, отмечены целым рядом недо-статков. Они не могут быть использованы для снятия хронических болей, так как их поступление в организме в течение продолжительного времени приводит к болезненному пристрастию и к привыканию, когда для дости-жения того же самого эффекта требует постоянное увеличение дозировки. В основе этого явления лежит ответ организма на блокировку активности аденилатциклазы (d-рецептор). В присутствии блокаторов этот участвую-щий в энергетике клеток фермент перестает генерировать циклический аденозинмонофосфат и клетки организма отвечают на это выработкой новых молекул катализатора. Увеличенное содержание аденилатциклазы нуждается в повышенной дозе его блокатора, и так идет постепенное нара-щивание содержания фермента в клетках. При отказе от приема наркоти-ческого вещества происходит высвобождение активной аденилатциклазы в количествах, которые значительно превышают ее нормальное содержание. В клетках образуется слишком много цАМФ и АТФ (оба эти вещества алгогены), а избыток источника химической энергии приводит к непроиз-вольным сокращениям мышц, повышенной двигательной активности, а в серьезных случаях и к сильнейшим судорогам, сопровождающимся тяже-лейшими болями во всем теле (это и есть синдром абстиненции или так называемая «ломка» наркоманов). Кроме того, алкалоиды мака вызывают рвоту и запоры, а в больших дозах они могут привести к смерти из-за бло-кировки дыхательного центра, реагирующего на присутствие диоксида углерода в легких.

После обнаружения естественных лигандов опиатных рецепторов казалось, что проблему избирательных анальгетиков, действующих на уровне центральной нервной системы можно будет легко решить. Стоит только найти их пептидные аналоги, которые устойчивы к действию гид-ролаз, и будут получены совершенные обезболивающие средства. Важно отметить, что такие вещества образуются в естественных процессах. Так, например, при ферментативном гидролизе содержащегося в коровьем молоке казеина образуются сравнительно устойчивые к действию пептидаз фрагменты этого белка со свойствами опиатных анальгетиков: b‑казомор-фин-5 (Тир-Про-Фен-Про-Гли) и b-казоморфин-7 (Тир-Про-Фен-Про-Гли-Про-Иле), материнское молоко также содержит казеин, из которого образуется активный пептид Тир-Про-Фен-Вал-Глу-Про-Иле. Их вса-сывание в таком виде объясняет мягкий успокаивающий и снотворный эффект молока, который особенно хорошо проявляется у детей, желудочно-кишечный тракт которых более проницаем для олигопептидов. Кроме того, гептапептид материнского молока регулирует и высшую нервную деятельность ребенка. Его влияние на ранней стадии развития детского организма играет важнейшую роль в формировании характера и умственных способностей ребенка. Входящий в состав казоморфинов С‑концевой фрагмент Про-Гли-Про хорошо защищает небольшие пептиды от действия пептидаз. Это было использовано, например, при разработке нового лекарственного средства «Семакс». Было известно, что аминокис-лотная последовательность 4-7 в гипофизарном адренокортикотропном гормоне (АКТГ, 39 аминокислот) оказывает очень хороший стимули-рующий эффект на высшую нервную деятельность. Этот тетрапептид с биохимической формулой Мет-Глу-Гис-Фен улучшает восприятие, обучаемость и другие характеристики высшей нервной деятельности, но его действие слишком непродолжительно из-за гидролиза протеазами. Аналогичными свойствами обладает и более длинный фрагмент АКТГ гептапептид 4-10. Исходя из этого можно было предположить, что допол-нение тетрапептида с С-конца фрагментом Про-Гли-Про сохранит его био-логическую активность и сделает его более устойчивым к ферментатив-ному гидролизу. Детальное изучение терапевтического эффекта этого гептапептида подтвердило эти предположения и показало, что он может приниматься не только здоровыми людьми для улучшения работы головного мозга. У больных с нарушениями функций головного мозга, например, после инсульта, семакс значительно ускоряет выздоровление и улучшает течение болезни. Отмечено также положительный эффект семакса на течение некоторых глазных болезней.

Подобный способ модификации молекулы можно было использовать и для стабилизации структуры энкефалина, но в этом случае был исполь-зован более распространенный в химии пептидов подход, основанный на замене L-аминокислот с небольшими радикалами их D-изомерами, фраг-мента фенилаланина его тиенильным аналогом и введением аминоизо-масляной кислоты вместо аланина или других аминокислот. Такое незна-чительное изменение пространственного расположения структурных элементов может оказаться незначимым для соответствующего рецептора, но протеазы, гидролизующие только пептидные связи, построенные из белковых L-аминокислот, не гидролизуют пептидные связи с небелковыми аминокислотами. В случае энкефалина можно было использовать замену глициновых фрагментов на D-аланиновые. Были, конечно, проведены и другие модификации структуры энкефалина, которые можно представить в следующем виде:

На схеме представлены изменения структуры и их влияние на актив-ность в сравнении с исходной нативной структурой. Чаще всего биологи-ческая активность измененного пептида снижалась, но в других вариантах были получены соединения, которые сохраняли присущую энкефалину активность и были значительно более устойчивы к биотрансформации. При этом оказалось, что использование таких стабильные пептиды в ка-честве лекарственных средств не дает никаких преимуществ, поскольку им присущи все недостатки морфина. Это означает, что морфин является настоящим пептидомиметиком, то есть веществом, которое повторяет все свойства соответствующего пептида.

Успех в области получения обезболивающих средств был достигнут при ином подходе к вмешательству в функционирование энкефалина. Было получено вещество, которое блокирует предназначенный для разло-жения избытка и выполнившего медиаторную функцию энкефалина фермент энкефалиназу. По аналогии с другими блокаторами пептидаз, в частности, с используемыми для лечения гипертонии блокаторами ангио-тензинконвертирующего фермента (каптоприл), был получен тиорфан:

Каптоприл Тиорфан

Такие подобные пептидам соединения занимают в каталитическом центре пептидазы место естественного субстрата, прочно связываются за счет сульфгидрильной группы с участвующим в работе каталитического центра ионом цинка и блокируют фермент.

На схеме представлен возможный вариант соответствия строения ак-тивного центра энкефалиназы структуре энкефалина с участками связыва-ния карбонильной группы второй молекулы глицина с ионом цинка, с гидролизуемым участком в пептидной цепочке, с центром узнавания последней пептидной связи и катионоидным участком для связывания карбоксилатной группы. В молекуле тиорфана место пептидной связи между второй молекулой глицина и остатком фенилаланина -СO-NH- занимает группа HS-CH₂-, образующая прочную связь с ином цинка.

Тиорфан является эффективным обезболивающим средством за счет повышения концентрации энкефалина только там, где он образуется для регуляции интенсивности болевого сигнала. Поэтому он не вызывает болезненного пристрастия и его действие не сопровождается состоянием эйфории, запорами, блокировкой аденилатциклазы и другими побочными эффектами, возникающими при приеме морфина или его структурных аналогов.

Еще один способ обезболивания основан на использовании структур-ных аналогов нейролипинов, которые также вовлечены в регуляцию интенсивности болевых сигналов. Одно из возможных обезболивающих средств этой группы представлено ванилиламидом олеиновой кислоты:

Сообщения об опытах по использованию этого вещества в качестве внутривенного средства для обезболивания появлялись в литературе, но соответствующего этому активному веществу лекарственного средства пока нет.

Разработки в этом направлении связаны с тем, что

Галлюциногены

Сон – это одна из самых загадочных форм высшей нервной деятель-ности. Точного представления о роли сна в жизни высших животных пока не получено. Известно, что сон включает две основные фазы, которые называют «медленным» сном и «быстрым» или «парадоксальным» сном, во время которого спящий видит сновидения, у него через закрытые веки можно видеть движение глаз. Чередование фаз сна циклично: быстрый сон следует за медленным; каждый цикл занимает 90-100 минут, причем в каждом следующем цикле сокращается время, занимаемое медленным сном и увеличивается время быстрого сна. В сновидениях, роль которых, очевидно, сводится к переработке полученной за время бодрствования информации с закладыванием в долговременную память наиболее значи-мых событий, происходит блуждающая активация нейронов зрительной сферы с калейдоскопическими чередованиями хранящейся в них информа-ции. Обычно это происходит на фоне торможения основной массы нейро-нов головного мозга, но иногда яркие зрительные образы возникают и на бодрствующем мозге. Однако чаще всего эти состояния, называемые зри-тельными галлюцинациями, связаны с болезнью, травмами головы, тяжё-лыми нервными потрясениями, интоксикациями. Кроме зрительных галл-люцинаций бывают, конечно, и слуховые (голоса, оклики, шумы), обоняя-тельные, осязательные (кажется, что по телу ползают насекомые). Галю-цинации могут быть неотличимыми от реального восприятия, тогда их называют истинными, но чаще всего галлюцинации воспринимаются т.н. внутренним зрением или слухом, человек осознает их нереальность – это псевдогаллюцинации.

В работе нейронов, управляющих процессом сна важную роль играет нейромедиатор серотонин и его производное – гормон шишковидной железы (зпифиза) мелатонин:

Серотонин образуется из аминокислоты триптофана в результате декарбоксилирования пиридоксильфосфатзависимой декарбоксилазой с последующим окислением образующегося при этом триптамина моно-оксигеназой. Мелатонин образуется из серотонина: сначала идет ацети-лирование при действии ацетилкофермента А, после этого оксииндол-О-метилтрансфераза метилирует гидроксильную группу N-ацетилсерото-нина. Интересно, что этот фермент образуется только в темноте (суточный ритм). Эпифиз представляет собой трансформированный третий глаз, сохранившийся у некоторых рептилий, что и объясняет его связь с нейро-нами, отвечающими за зрительное восприятие. Кроме участия в работе нейронов в состоянии сна, мелатонин вызывает просветление кожи и регу-лирует работу половой сферы. Например, у животных кастрация вызывает активацию эпифиза, а у крыс, содержавшихся все время на свету, наблю-далась постоянная течка. Сейчас мелатонин предлагается использовать в качестве мягкого снотворного (препарат мелаксен), но, принимая во внимание участие мелатонина в физиологических процессах, далеких от сна, относиться к этому лекарству следует с особой осторожностью (осо-бенно молодым людям).

Понятно, что структурные аналоги серотонина и других нейромеди-аторов могут вызывать связанные с галлюцинациями отклонения в работе центральной нервной системы. Вещества, воздействующие на эмоциональ-ную сферу центральной нервной системы с генерированием зрительных и слуховых образов, называют галлюциногенами. Кстати, галлюциногены могут в особых случаях применяться в медицинской практике для ранней диагностики некоторых психических заболеваний.

Как, отмечалось выше, многие вещества, выделяемые из растений и грибов, могут оказывать галлюционогенный эффект. В природе наших широт главное место среди них занимают эрготамины – алкалоиды (пра-вильнее было бы говорить о микотоксинах) спорыньи. Отравления мукой, полученной из пораженного этим патогенным грибом зерна, поражали десятки тысяч людей, скот, который кормили соломой, погибал сотнями тысяч. Последнее массовое отравление (эрготаминовый психоз, антонов огонь) было отмечено в 1926 году в России – 11000 жертв. Признаки отравления: сильные болевые ощущения, жар в кончиках пальцев от спазма периферических сосудов. Тяжелые поражения заканчиваются гангреной. Название симптомов отравления по имени святого Антония объясняется тем, что в IX веке рака с мощами этого святого была перенесена из Константинополя в Вену, где в это время свирепствовала эта вызванная отравлением болезнь. После молебна, совершённого у мощей святого Антония, болезнь пошла на убыль.

В ведической культуре воспевается божественное растение «сома», оказавшееся мухомором. Кроме мускарина и мусцимола он содержит ток-сичный и галлюциногенный буфотенин (диметилсеротонин). Ритуальное поедание мухоморов отмечено у народов Сибири, а в Китае считается, что мухомор продлевает жизнь и излечивает многие болезни. Проведенные опыты показали, что мухомор действительно способствует снижению уровня холестерина. Есть мнение, что название мухомор специально при-думано христианскими и восточными моралистами для того, чтобы скрыть галлюциногенный характер комплекса микотоксинов этого гриба.

Из растущих в Мексике кактусов выделяют галлюциногенный меска-лин, представляющий собой 3,4,5-триметоксифенилэтиламин:

Его поступление в организм в дозе 1-3 мг/кг (ЛД₅₀ 350 мг/кг) вызывает так называемый мескалиновый психоз (болтливость, повышенная двига-тельная активность, тремор, галлюцинации в голубом цвете, потеря ориентации во времени и в пространстве). Активность мескалина можно повысить за счет удлинения боковой цепи на один атом углерода с сохра-нением положения аминогруппы на расстоянии в два атома углерода от ароматического кольца, которое характерно для всех нейромедиаторов возбуждения. Такая модификация структуры понижает эффективную дозу до 0,05 мг/кг и увеличивает время действия. 2-Аминопропил-3,4,5-тримет-оксибензол аналогичен нейростимуляторам, которые часто употребляются молодыми людьми в увеселительных заведениях:

Love pills Extasy Eve

Эти вещества амфетаминового ряда сильно истощают центральную нервную систему и могут привести к психическим заболеваниям, вследст-вие чего их распространение преследуется по закону. Появление в цент-ральной нервной системе аналога серотонина, каковым является экстази, приводит к прекращению биосинтеза эндогенного серотонина, причем этот эффект сохраняется в течение очень длительного времени и может быть вообще необратимым. На представленном далее рисунке три изображения соответствуют содержанию серотонина (фиолетовый цвет) в срезе коры больших полушарий мозга обезьяны. На первом рисунке состояние до приема экстази, на второй – через две недели после того, как обезьяне четыре раза давали экстази в течение десяти дней, на третьей – через семь лет после этого!

Галлюциногенами являются буфотенин, содержащийся в некоторых растениях, грибах и ядовитых кожных выделениях жаб, и псилоцин из грибов-чесночников:

Однако более всего известна галлюциногенная активность диэтилами-да лизергиновой кислоты, которая также является производным индола:

Это соединение было получено в 1943 году швейцарским исследователем А.Хофманном в лаборатории фирмы Сандоз в Базеле. Он искал новый стимулятор ЦНС, возбуждающий дыхательный и сосудодви-гательный центры, который мог бы заменить кордиамин – диэтиламид никотиновой кислоты:

Рабочая гипотеза исходила из того, что такое соединение надо искать среди диэтиламидов гетероциклических кислот. В опыте под номером 25 Хофманн получил диэтиламид лизергиновой кислоты (её структурная формула была ещё не установлена). Готовя растворы для биологических испытаний, Хофманн набирал исходный раствор в пипетку ртом, при этом несколько капель раствора попали ему на язык. Он тщательно прополоскал рот, сделал соответствующую запись в журнале и продолжил работу. Однако через некоторое время у него начались искажения зрительных образов, и он поехал домой. Дома, испытывая боль в глазах от света, он задернул шторы и два часа проспал с очень яркими фантастическими сновидениями.

С этого происшествия началось интенсивное исследование биологи-ческой активности препарата, получившего обозначение LSD-25 (Lisergin-säure Diäthylamid). После определения на животных острой токсичности, оказавшейся равной 0,2 мг/кг или около 15 мг на взрослого человека, перешли к опытам на людях, что вызвало резкий протест с обращением к газетам со стороны врачей. У ЛСД оказался хороший анальгетический эффект, который можно было использовать для снятия сильных хронических и после-операционных болей, однако сопровождающие лечение галлюцинации нравятся не всем. Многие пациенты предпочитали терпеть боль, отказываясь от такого лекарства. ЛСД можно использовать для лечения шизофрении, возникшей на почве алкоголизма, но действующая доза, равная 1,5 мг/кг, оказывается слишком близкой к начальной токсичности ЛД_0-10. Важно, что у ЛСД отсутствует эффект болезненного пристрастия, но может возникнуть психологическое пристрастие, связанное с тем, что во время наркотического сна это вещество вызывает у некоторых людей ощущение всесилия, всемогущества и появляется желание вернуться в это состояние.

Механизм действия ЛСД не ограничен одним эффектом. Это вещество влияет на природу импульсов в ЦНС. Оно нарушает биосинтез и выделение серотонина и нор-адреналина, проявляет антагонизм к гистамину и блокирует холинэстеразу.

Лизергиновую кислоту получают при гидролизе алкалоидов (микотоксинов) спорыньи, развивающейся при благоприятных для этого гриба погодных условиях с обилием дождливых дней на колосьях ржи. Установлено, что максимальное число судебных процессов над ведьмами в средние века приходится как раз на годы с дождливым летом, что можно объяснить ростом числа эрготаминовых психозов от употребления в пищу зерна с галлюциногенным количеством эрготаминов. В качестве примера приво-дится формула эргоновина и более сложного по строению эрготамина, амидная компонента которого построена из аланина, пролина и фенилаланина:

Эрготамин и другие алкалоиды спорыньи до сих пор включены в фармакопеи. Эргот-амин применяют в акушерстве и в гинекологии, он помогает при мигрени. Препарат беллоид, состоящий из эрготоксина, экстракта красавки (белладонны) и барбитурата применяют как снотворное и успокаивающее средство.

Лизергиновую кислоту получают при гидролизе алкалоидов спорыньи спиртовым рас-твором КОН, но были получены и штаммы грибов, которые продуцируют саму лизер-гиновую кислоту. Доступность лизергиновой кислоты при использовании технологий микробиологического синтеза позволила провести исследования по применению ЛСД в качестве психохимического ОВ. В США такие исследования были завершены в 1952 году с отрицательным результатом.

Еще одним источником галлюциногенов является дикорастущая конопля, из листьев которой получают марихуану и гашиш. Основное действующее начало гашиша – тетрагидроканнабинол:

При поступлении в организм это вещество вызывает эйфорию, анальгезию, атаксию, падает температура тела, снижается давление крови, появляются галлюцинации. Ток-сичность тетрагидроканнабинола для крыс составляет около 100 мг/кг, для приматов 8‑10 мг/кг. При внутривенном введении эффективная доза ЕД₅₀ равна 0,02 мг/кг, при энтеральном введении – 0,35 мг/кг.

Гашиш с давних пор известен как галлюциноген. Есть религиозные секты, в которых считается, что с его помощью можно получить представление о райской жизни. Одна из таких сект, практиковавшая человеческие жертвоприношения, – хашишины – участвовала в сражениях с крестоносцами, а ее название лежит, очевидно, в основе французского слова assassin, что значит убийца. Достаточно длительное время пре-параты конопли использовались в качестве лекарственных средств широкого профиля, затем были введены ограничения и тетрагидроканнабинол стали использовать только больные СПИДом, глаукомой и онкологические больные. Сейчас они повсеместно запрещены. Тетрагидроканнабинол не вызывает болезненного пристрастия и поэтому есть сторонники снятия запрета на марихуану, поскольку она считается «легким» наркотиком, но на практике оказывается, что очень скоро потребляющим «травку» хочется попробовать и что-нибудь более сильное. В конце концов, это баловство приводит к героину.

Механизм действия тетрагидроканнабинола прояснился лишь в последние годы, когда с его помощью была установлена роль так называемых каннабиноидных рецепторов и их естественных лигандов нейролипинов. Они представляют собой N-ацилированные жирными кислотами дофамины и другие амиды жирных кислот, среди которых главное место занимает этаноламид арахидоновой кислоты или иначе анандамид.

Психотические средства

К этому классу психоактивных соединений можно отнести вещества, которые вызы-вают расстройства высшей нервной деятельности, аналогичные психическим заболева-ниям. Чаще всего это соединения, биологическая активность которых проявляется одновременно на нескольких группах нейронов ЦНС, отвечающих за разные сферы высшей нервной деятельности. Обычно сигналы в ЦНС проходят по нескольким цепям нейронов и даже рассогласованность в скоростях прохождения уже приводит к серьез-ным психическим отклонениям, которые могут длиться от нескольких минут до нес-кольких дней.

Многие годы основное направление поиска новых средств воздействия на ЦНС было представлено снотворными препаратами и обезболивающими средствами. Отправной точкой служила структура морфина, которая, как уже говорилось, была включена в систему аналогового синтеза, но у многих полученных при этом соединений были обнаружены и отличные от целевых виды биологический активности. В качестве поло-жительного итога таких поисков можно называть обнаружение фармакологической активности у бутирофенонов с пиперидиновым кольцом в боковой цепи, которые вероятнее всего были получены при модификации структуры фентанила и феназоцина с фенилэтильным заместителем у атома азота пиперидинового цикла.

Первая формула принадлежит фентанилу, а на второй представлено активное начало лекарственного средства галоперидол, которое используется для снятия маниакальных состояний и острого бреда (“белая горячка”), кроме того, галоперидол – это прекрасное противорвотное средство. Противорвотные средства играют важную роль в химио-терапии и радиотерапии злокачественных опухолей, а также используются как средства от укачивания. Действие аминозамещенных бутирофенонов основано на эффекте антагонизма в норадреналиновых и серотониновых рецепторах ЦНС.

Широко исследовались также структурные аналоги хлорпромазина, и здесь также было найдено большое число соединений, вошедших в практику для лечения заболеваний ЦНС, но у некоторых из полученных в таком аналоговом синтезе веществ были обнару-жены совсем иные свойства. Так, например, при переходе от фенотиазинов к ксантенам и тиоксантенам были получены вещества парализующего действия. Представлены формулы одного из наиболее эффективных антипсихотических средств трифтазина и вещества с адинамическим действием:

Представленное здесь производное ксантена обездвиживает человека на несколько ча-сов в дозе 0,5 мг, но в отличие от тубокураринов такие соединения действуют не на периферическую, а на центральную нервную систему.

Одним из побочных эффектов при приеме внутрь препаратов морфия является рвота. Это может быть связано с превращением морфина в апоморфин, которое катализи-руется кислотами (соляная кислота в желудке):

При замене метильной группы на 2-хлорэтильную такой аналог апоморфина становится необратимым блокатором дофаминовых (D2) рецепторов.

Апоморфин вызывает рвоту при внутримышечном введении в дозе 0,08 мг/кг. При замене метильной группы на этильную или пропильную эметическая активность воз-растает в 25-30 раз. Эметики (рвотные средства) также относятся к лекарственным, по-скольку рвоту часто приходится вызывать при отравлениях. Но эметики исследовались и военными химиками. Искали более доступные и более эффективные, чем апоморфин, соединения. Одно из них представляет собой производное тетралина с морфолиновым фрагментом:

По эметической активности это вещество в 200 раз превосходит апоморфин.

Мощным психотическим средством оказался использовавшийся в качестве обезболи-вающего средства фенциклидин (сернил, РСР):

Фенциклидин получили в 1953 году, в 1957 году он прошел клинические испытания как эффективный внутривенный анестетик. Уже на этой стадии испытаний было обнаружено, что он оказывает сильное воздействие на психику. Примерно один из трех пациентов выходил из наркотического сна в сильно возбужденном состоянии со всеми признаками переживания неприятных сновидений. Тем не менее, фенциклидин нес-колько лет использовали в клинической практике (патент был взят в 1963 году), но уже в 1965 году его запретили применять на людях и оставили только для хирургических операций на животных (у кошек он вызывает так называемое «восковое» состояние). Но к этому времени он уже попал на рынок наркотиков. Поскольку контроль за рас-ходом наркотических средств ветеринарами малоэффективен, в 1979 году его запре-тили и для использования на животных.

Синтез этого вещества достаточно прост и в скором времени этот препарат оказался самым опасным из продаваемых распространителями наркотиков (Angel dust). Его курили, вдыхали порошок гидрохлорида, жевали листья мяты, присыпанные его солью. Опасность этого вещества состоит в том, что, попадая в организм наркомана в виде гидрохлорида, оно превращается в свободное основание и в таком виде растворяется в жировой ткани. Периодически и в стрессовых ситуациях происходит его выброс в кровь и тогда наркотический эффект может проявиться в неожиданной для наркомана ситуации или же, что еще опаснее, поступивший из жировой ткани наркотик может суммироваться с принятой другой порцией и тогда возможна передозировка с леталь-ным исходом. Человек в состоянии наркотического опьянения под действием фенцик-лидина агрессивен, поэтому проводились эксперименты по использованию фенцикли-дина в военных целях.

Важно также, что произведенный в кустарных условиях фенциклидин содержит при-месь высокотоксичного аминонитрила, из которого его получают:

Проводились опыты по модификации структуры этого соединения. Так, например, были получены более активные замещенные по ароматическому и по алициклическому остаткам структурные аналоги фенциклидина; резко повышается активность при замене фенильного радикала на тиенильный и при замене циклогексильной группы на бензильную:

Однако все структурные модификации не привели к получению вещества, которое можно было бы использовать как лекарственное средство. Фенциклидин нарушает нат-риевую проницаемость в дофаминэргических нейронах и вызывает отмирание клеток “черной субстанции” (substantia nigra) в головном мозге. Даже прием нескольких доз этого наркотика приводит к паркинсонизму, а гибель 10 % клеток черной субстанции несовместима с жизнью. Этот эффект связан с тем, что фенциклидин, связываясь с ионными каналами, фиксирует их в открытом состоянии, при этом поступающий в нейроны кальций активизирует метаболические процессы и истощает ресурсы клеток.

Считается, что фенциклидин является антагонистом ацетилхолина в ЦНС, но открытые ионные каналы активируют отдельные группы нейронов головного мозга, что и объясняет непредсказуемый характер его воздействия.

Другой внутривенный анестетик похожего строения кетамин до сих пор входит в фармакопеи. Его получают в результате перегруппировки Стивенса:

У кетамина очень короткий период действия и поэтому при хирургических операциях его вводят через капельницу. Это вещество также попало под запрет из-за возможности использования его наркоманами. Известны суды над ветеринарами, которые несмотря на запрет применяли его при операциях на животных, поскольку других подходящих для животных общих анестетиков просто нет.

Кетамин оказывает сильное влияние на психику. Его использовали в ЦРУ в экспери-ментах на повышение гипнабельности (на заключенных), однако оказалось что в неко-торых случаях совместное воздействие гипнотизера и кетамина приводит к потери па-мяти (амнезии). В США известны несколько случаев обращения в суды вышедших на свободу заключенных, которые в результате таких экспериментов потеряли память.

Больные, получавшие кетаминовый наркоз, рассказывают, что они испытывают перед потерей сознания то же самое, что и те, кто выходил из клинической смерти – полет через темное пространство к свету, к чему-то очень хорошему. В связи с этим выска-зывалось предположение, что это вещество может помочь в решении вопроса – есть ли жизнь после смерти?

Пути разных вмешательств в высшую нервную деятельность очень разнообразны и часто в запуске тех или иных психических процессов участвуют эндогенные вещества. В качестве примера можно привести действие полипептида холецистокинина, управ-ляющего секрецией желчи. Его инъекции могут вызывать панические состояния, кото-рые, правда, длятся недолго. Оказалось, что за этот побочный эффект отвечает неболь-шой фрагмент этого полипептида состава Трп-Мет-Асп-Фен-NН₂ с С‑концевой амино-кислотой в амидной форме, образующийся при протеолизе холецистокинина. Поиск пептидомиметика с аналогичным механизмом действия привел к соединению

Если исходный тетрапептид вызывает паническое состояние на несколько минут в дозе около 1 мг на килограмм веса человека, то это соединение действует в течение несколь-ких часов и в более низких дозах.

В основу еще одной группы психотических средств была положена структура атропина и скополамина:

У животных эти вещества в дозе соответственно 0,2-0,7 мг/кг и 0,03-0,1 мг/кг вызывают снижение условно-рефлекторной деятельности, расширение зрачков, гипотермию, тре-мор, угнетение активности желез внутренней секреции. У человека к этому добавляется потеря ориентировки в пространстве и во времени, страх, галлюцинации, длящиеся от получаса до полутора часов. При одинаковой острой токсичности (1,5-3,0 мг/кг) пси-хотический эффект скополамина проявляется при более низких дозах (ID₅₀ 0,014 мг/кг) чем в случае атропина (ID₅₀ 0,2-0,7 мг/кг), то есть у него шире индекс безопасности (больше отношение ЛД₅₀ к ID₅₀), поэтому его иногда использовали в качестве «нарко-тика правды».

При поиске возможных структурных аналогов атропина и скополамина обратились к аминоэфирам бензиловой кислоты, поскольку в ее структуре, как и в составе атроповой кислоты, также имеются фенильные группы и гидроксильная группа. Бензиловую кислоту получают из бензила, образующегося из продукта бензоиновой конденсации:

Окислением бензоина получают бензил (дибензоил), который при действии щелочи претерпевает структурную перестройку:

На основе бензиловой кислоты и аминоспиртов был получен ряд лекарственных препа-ратов, например, транквилизатор широкого спектра действия амизил или средство для лечения паркинсонизма этпенал:

Амизил Этпенал

Мягким успокаивающим и гипотензивным действием обладает эфир хинуклидинола и бензойной кислоты (оксилидин), однако, при совмещении структуры бензиловой кис-лоты и хинуклидинола был получен М-холинолитик с сильным психотическим эффек-том, получивший обозначение BZ.

Оксилидин BZ

Бензилат хинуклидинола вызывает у человека острый психоз со сменой настроения от полного безразличия до крайней агрессивности. Ввиду высокой эффективности пред-полагалось использовать BZ в военных целях как несмертоносное боевое отравляющее вещество, но его агрегатное состояние (это кристаллическое вещество) и невозмож-ность получения хинуклидинола в количестве более 10 тонн в год поставили вопрос о поиске других соединений, которые прежде всего были бы жидкостями и получались из более доступных исходных продуктов.

Установление зависимости активности от строения для таких соединений позволило выделить пять главных требований к их структуре:

1. Наличие не менее чем одной незамещенной фенильной группы.

2. Наличие свободной гидроксильной группы в a-положении к карбоксилатной группе.

3. Третичный атом азота в аминоспирте циклического строения.

4. Разветвленный гидрофобный заместитель в a-положении к карбоксилатной группе.

5. Расстояние от атома азота до карбоксилатной группы в пределах 0,45-0,48 нм, например:

В этом ряду максимальной активностью отличается, конечно, хинуклидинол (послед-няя формула), но самым доступным циклическим аминоспиртом является N-метилпи-перидин-4-ол, а его производные лишь незначительно уступают по активности произ-водным хинуклидинола.

Сложность получения препарата BZ объясняется трудностью получения хинуклиди-нола с низкими выходами по стадиям. Так, например, один из способов получения хинуклидинола представлен реакцией эфира изоникотиновой кислоты с хлоруксусным эфиром с последующим восстановлением соли замещенного пиридиния, циклизацией по Дикманну полученного производного пиперидина, гидролиза и декарбоксилирова-ния полученной бициклической кетокислоты и восстановлением аминокетона:

Для получения аминоэфиров бензиловой кислоты и замещенных гликолевых кислот с аминоспиртами используют реакцию переэтерификации, например для BZ:

В качестве кислотной компоненты психоактивного вещества, получившего обозна-чение ЕА-3834 была выбрана a-изопропил-a-фенилгликолевая кислота, образующаяся из изобутирофенона по схеме:

Ее этерифицируют 4-гидрокси-N-метилпиперидином, который получают алкилирова-нием метиламина метилакрилатом с последующей циклизацией по Дикманну образо-вавшегося N,N-бис(2-метоксикарбонилэтил)метиламина. Полученный эфир кетокис-лоты гидролизуют, декарбокусилируют, а полученный циклический аминокетон вос-станавливают и получают N-метил-4-гидроксипиперидин:

Эфир N-метил-4-гидроксипиперидина и изопропилфенилгликолевой кислоты (ЕА‑3834)

представляет собой жидкое вещество, которое по инкапаситантной активности значи-тельно превосходит ВZ (ID₅₀ 0,0057 мг/кг и, соответственно, 0,1 мг/кг). В смеси с СН (ЕА-4923) в соотношении 1:2 это вещество может быть использовано для приведения людей в состояние крайней степени агрессивности (состав ЕА-5302).

 

 

В обычаях и религиях языческих культур часто используются нарко-тические вещества с галлюциногенным эффектом. Христианская культура их запрещает. Часто говорят, что в то время, когда Восток изменял сознание, Запад изменял мир.