Системы интраназальной доставки.

МЕХАНИЗМ АБСОРБЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Абсорбция лекарственных веществ со слизистой оболочки носа происходит главным образом за счет пассивной диф фузии. При этом небольшие незаряженные молекулы могут легко проникать через слизистую оболочку носа, что затруднено в случае крупных заряженных молекул. Более того, муцин, основной гликопротеид слизи, имеет тенденцию связываться с растворенными веществами, тем самым осложняя механизм диффузии. Транспорт леакрственных веществ через эпителий носа осуществляется по нескольким механизмам: трансцеллюлярно (непосредственно через мембрану клеток) или парацеллюлярно (через межклеточное основное вещество), а также при участии переносчиков. Следует отметить, что абсорбция веществ регулируется специальным мембранным транспортером – гликопротеидом P (Pgp), который способствует выведению веществ и препятствует их абсорбции. По трансцеллюлярному механизму осуществляется перенос в основном липофильных молекул, причем скорость их переноса зависит от степени липофильности. Лекарственные вещества могут проникать через клеточную мембрану и за счет активного транспорта при участии специальных переносчиков (например, переносчиков аминокислот и переносчиков положительно заряженных органических молекул). По парацеллюлярному механизму происходит перенос небольших полярных молекул, при этом сам транспорт осуществляется через гидрофильные поры и через плотные соединительные структуры – плотные контакты. Принцип работы плотных контактов основан на их открытии и закрытии в соответствии с активацией сигнальных механизмов. Средний диаметр пор между плотными контактами составляет менее 1 нм, что значительно затрудняет транспорт высокомолекулярных соединений, включая белки и пептиды. Однако исследования молекулярной структуры белков плотных контактов открыли новые подходы к более эффективной абсорбции веществ, что способствует увеличению и их биодоступности. Модулировать действие плотных контактов можно путем использования токсинов (например, холерного токсина) в качестве адъюванта при интраназальной вакцинации или капсулирования лекарственных веществ в полимерные микрои наночастицы

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА АБСОРБЦИЮ ЛВ

Биодоступность лекарственных веществ в значительной степени связана с эффективностью абсорбции. Очевидно, что как физиологические аспекты, так и физико-химические свойства самого лекарственного вещества играют важную роль в степени и скорости абсорбции. При интраназальном введении лекарственного вещества его системное действие или доставка в ЦНС связаны с проникновением вещества через слизистую оболочку и эпителиальный покров полости носа. На процесс абсорбции и транспорта лекарственного вещества оказывает влияние ряд факторов, связанных с физиологическим строением полости носа (мукоцилиарный клиренс, кровоток, наличие ферментных систем и белков-транспортеров). Однако и физико-химические характеристики самого лекарственного вещества или препарата (молекулярная масса, липофильность, вязкость, pH, наличие вспомогательных веществ) могут существенно влиять на степень и скорость абсорбции вещества. В свою очередь, зная факторы, влияющие на процесс абсорбции лекарственного вещества, можно оптимизировать препараты на их основе для достижения максимального терапевтического эффекта.

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Молекулярная масса. Несомненно, исходя из физиологического строения носовой полости, молекулярная масса лекарственных веществ играет существенную роль в абсорбции и транспорте вещества. Показано, что низкомолекулярные вещества (мене 1000 Да) могут достаточно легко проникать через слизистый слой даже в отсутствии каких-либо вспомогательных соединений (усилителей абсорбции). Однако в случае полярных соединений степень абсорбции гораздо ниже и в большей степени зависит от молекулярной массы лекарственных веществ. Лишь ограниченное число белков и пептидов с молекулярной массой менее 1000 Да могут абсорбироваться в достаточном количестве, с показателем биодоступности 20–70% (например, тиреотропин-рилизинг-гормон, ок-треотид). В случае большей молекулярной массы возникают затруднения, связанные с поверхностным зарядом и ферментативным расщеплением, также одним из важнейших ограничивающих факторов является наличие плотных контактов, размеры которых ограничены. Было показано, что физико-химические свойства полярных соединений с молекулярной массой менее 300 Да практически не влияют на их абсорбцию, однако с увеличением молекулярной массы это влияние становится весьма значительным. Также была выявлена обратная зависимость при исследовании влияния молекулярной массы на степень абсорбции водорастворимых соединений. Для повышения эффективности абсорбции лекарственных веществ с высокой молекулярной массой используются усилители абсорбции, мукоадгезивные полимеры и ингибиторы ферментов (в случае белков и пептидов).