Характеристики лекарственного препарата.

Лекарственный препарат представляет собой дозированное лекарственное вещество в определенной лекарственной форме. Создание и оптимизация лекарственного препарата осуществляется с целью увеличения эффективности терапевтического действия лекарственного вещества. Несомненно, такие характеристики лекарственного препарата, как вязкость, pH, наличие вспомогательных веществ, оказывают влияние на степень и скорость абсорбции вещества, а следовательно, и на его биодоступность. При увеличении вязкости препарата время контакта лекарственных веществ со слизистой носа увеличивается, что способствует более эффективной абсорбции вещества. В то же время высокая вязкость мешает нормальному функционированию ресничек, а следовательно, и мукоцилиарному клиренсу, что приводит к увеличению проницаемости лекарственных веществ через клеточную мембрану. Степень абсорбции лекарственных веществ также зависит от значения pH препарата. Это значение подбирается с учетом стабильности вещества. Отклонение значения pH от оптимального, соответствующего значению pH слизистой носа человека, может вызывать нежелательное раздражение слизистой. Включение в состав лекарственного препарата дополнительных вспомогательных веществ – усилителей абсорбции, мукоадгезивных полимеров, ингибиторов ферментов – способствует увеличению степени и скорости абсорбции лекарственных веществ. Однако выбор того или иного вспомогательного вещества должен учитывать и физиологические аспекты носовой полости, и конечные характеристики лекарственного рпепарата, тем самым обеспечивая максимальный терапевтический эффект лекарственного вещества.

МЕХАНИЗМЫ УВЕЛИЧЕНИЯ СТЕПЕНИ АБСОРБЦИИ ЛВ

Несмотря на то, что интраназальное введение лекарственного вещества позволяет достигать местного и системного терапевтического эффекта, осуществлять прямую доставку веществ в ЦНС, эффективность данного способа может быть ограничена низкой биодоступностью лекарственного вещества. Как уже было отмечено, это связано, прежде всего, с низкой растворимостью лекарственного вещества, его ферментативным расщеплением в носовой полости, низкой проницаемостью клеточных мембран, а также с активным механизмом мукоцилиарного клиренса. Для решения проблемы низкой биодоступности лекарственного вещества предложены различные подходы, включающие использование пролекарств, ингибиторов ферментов, усилителей абсорбции и мукоадгезивных полимеров.

ИНТРАНАЗАЛЬНАЯ ДОСТАВКА ЛВ В МОЗГ

Важнейшей особенностью и преимуществом интраназальной доставки лекартсвенного вещества является возможность их проникновения непосредственно в ЦНС. Лечение заболеваний ЦНС затруднено наличием гематоэнцефалического барьера, который не пропускает целый ряд лекарственных веществ. Гематоэнцефалический барьер является физиологическим барьером между кровеносной системой и ЦНС, основная функция которого связана с защитой нервной ткани от циркулирующих в крови микроорганизмов, токсинов, клеточных и гуморальных факторов иммунной системы. Благодаря гематоэнцефалическому барьеру осуществляется контроль поступления молекул из кровотока в ЦНС и цереброспинальную жидкость. В ЦНС имеются участки, лишенные гематоэнцефалического барьера

или имеющие повышенную проницаемость барьера (обонятельные нервы, дно желудочков мозга), через которые может осуществляться транспорт лекартсвенных веществ. Интраназальная доставка лекартсвенных веществ является перспективным методом лечения ряда заболеваний ЦНС, так как транспорт лекарственных веществ из полости носа непосредственно в ЦНС осуществляется через обонятельные и тройничные нервы, минуя гематоэнцефалический барьер. В последнее время в результате исследований сосудистого сплетения желудочков мозга, обладающего особенными биологическими и физиологическими свойствами, способностью вырабатывать ЦСЖ, было показано, что и секреторные эпителиальные клетки сосудистого сплетения могут участвовать в доставке лекарственных веществ в ЦНС. Примеры лекарственных веществ, интраназальная достаква которых в ЦНС исследована, представлены в таблице.

Мозг является основным объектом циркуляции инсулина. Показано, что действие инсулина в ЦНС направлено на улучшение памяти, прежде всего декларативной (памяти о событиях, приобретенных навыках и накопленных знаниях), ключевым отделом мозга для которой является гиппокамп. Инсулин активно участвует в процессах роста и дифференцировки нервных клеток, в углеводном и других видах обмена веществ в мозгу, а также выступает как регулятор уровня нейропептидных медиаторов. Таким образом, инсулин может нормализовать состояния, связанные с церебральными патологиями, регулируя уровень нейромедиаторов. Ряд исследований показал, что инсулин может играть важную роль в лечении болезни Альцгеймера. При интраназальном введении инсулина у пациентов с ранними признаками болезни Альцгеймера наблюдали признаки улучшения памяти. Более того, при интраназальном введении инсулин поступал непосредственно в ЦСЖ, тем самым минимизировалась его системная абсорбция, т.е. не увеличивалась концентрация в плазме крови.

Интраназальная доставка противоопухолевых препаратов напрямую в мозг открывает новые возможности и перспективы для эффективного лечения рака мозга. Глиобластома является наиболее частой и наиболее агрессивной формой опухоли мозга, которая составляет до 20% всех внутричерепных опухолей. Большинство клеток глиобластомы экспрессируют теломеразу, которая отсутствует в нормальных тканях мозга. Была исследована возможность интраназальной доставки ингибитора теломеразы GRN163 в мозг. Такой способ введения позволил обеспечить направленное действие олигонуклеотида GRN163 путем ингибирования теломеразы клеток глиобластомы. Исследование цитостатического препарата метотрексата для лечения опухоли мозга путем интраназального введения показало, что концентрация метотрексата в ЦСЖ уже через 15 минут после введения препарата в 3раза превышает концентрацию метотрексата в плазме крови, что свидетельствует о прямой доставке препарата из носовой полости в ЦСЖ. Более того, совместное применение ацетазоламида, который ингибирует секрецию ЦСЖ из сосудистого сплетения, тем самым уменьшая выведение препарата, позволило значительно увеличить концентрацию метотрексата в ЦСЖ (195%).

В последнее время исследуется возможность интраназальной доставки в мозг не только лекарственных веществ, но и клеток. Эффективность клеточной терапии нейродегенеративных заболеваний может зависеть от типа клеток, метода их введения, количества клеток, доставленных к месту повреждения. Вследствие трансплантации клеток может произойти не только их отторжение в итоге иммунного ответа организма, но и механические повреждения ткани в результате хирургического вмешательства. При исследовании возможности интраназальной доставки клеток в мозг было показано, что мезенхимальные стволовые клетки (МСК) крыс мигрировали в мозг через час после их введения. Тот же эффект наблюдали при замене МСК крыс на клетки человеческой опухоли мозга. Таким образом, направленная доставка клеток в мозг и ЦСЖ путем интраназального введения открывает новые перспективы для решения проблем, связанных с трансплантацией клеток.

При интраназальной доставке в ЦНС необходимо учитывать факторы, влияющие на абсорбцию и биодоступность веществ. Например, при интраназальном введении лоперамида происходит его обратный транспорт, так как он является субстратом Pgp. Решить эту проблему можно путем совместного применения ингибитора Pgp рифампина. При ИНД фактора роста нервов (nerve growth factor, NGF) в ЦНС использование хитозана, способствующего парацеллюлярному транспорту веществ за счет временного открытия плотных контактов, позволило увеличить биодоступность NGF в 14 раз.

МИКРО- И НАНОНОСИТЕЛИ ДЛЯ ИНТРАНАЗАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ ЛВ В МОЗГ

Разработка систем доставки лекартсвенных веществ направлена на создание новых или модификацию уже имеющихся носителей терапевтических молекул, увеличение эффективности лекартсвенных веществ путем уменьшения вводимой дозы и снижения побочных эффектов, а также уменьшение цитотоксичности за счет использования биосовместимых носителей. Применение природных и синтетических материалов позволяет синтезировать микро- (1–1000 мкм) и наноносители (1–1000 нм) для направленной доставки лекартсвенных веществ в мозг. Идеальные микро- и наноносители для доставки лекарственных веществ в мозг должны отвечать следующим требованиям: быть биосовместимыми, биодеградируемыми и нетоксичными, физически стабильными в кровотоке (не агрегировать), эффективно преодолевать гематоэнцефалический барьер, обладать продолжительным временем циркуляции, направленным действием и пролонгированным высвобождением лекартсвенных веществ. Микрочастицы на основе хитозана и его производных находят широкое применение для интраназальной доставки в мозг благодаря вышеупомянутым свойствам полимера (биосовместимость, наличие положительно заряженных аминогрупп, мукоадгезивные свойства). Было показано, что препарат на основе твердых микрочастиц с включенным производным аденозина, обладающим противоишемическими свойствами, и с использованием в качестве вспомогательного вещества гидрохлорида хитозана позволяет осуществить направленную доставку производного в мозг. При этом уже через 15 минут 60% производного аденозина было обнаружено в ЦСЖ, а через 30 минут в ЦСЖ присутствовало 80% вещества. В случае рокитамицина, антибактериального препарата системного действия из группы макролидов, применение хитозана позволило существенно увеличить его растворимость. После интраназального введения препарата его биодоступность составила 32.5%, тогда как при интраназальном введении водной суспензии рокитамицин вообще не был обнаружен в кровотоке. Микрочастицы на основе другого мукоадгезивного полимера, гидроксипропилметилцеллюлозы, с включенным трамадолом, наркотическим анальгетиком, относящимся к группе агонистов опиоидных рецепторов, также позволили успешно осуществить направленную доставку лекарственных веществ в мозг.

В настоящее время ведутся разработки самых разных систем доставки лекарственных веществ на основе наноносителей, таких как полимерные наночастицы, дендримеры, мицеллы, эмульсии, липосомы, твердые липидные наночастицы и др. Оптимальный размер наноносителей составляет 50–300 нм. Наноносители применяются для направленной доставки терапевтических молекул (для лечения и диагностики), а также генетического материала, например, в перифокальные зоны злокачественной глиомы. Одними из первых разработанных наночастиц с продолжительным временем циркуляции были “пэгилированные” (поверхность модифицирована полиэтиленгликолем) наночастицы на основе полимолочной кислоты и сополимеров молочной и гликолевых кислот. Использование “пэгилированных” наночастиц на основе полимолочной кислоты позволило существенно снизить дозу вводимого сульпирида (атипичного нейролептика с регулирующим влиянием на ЦНС) и обеспечить его накопление непосредственно рядом с местом действия.

Наноносители в виде мицелл с использованием различных ПАВ были разработаны для интраназальной доставки золмитриптана – структурного аналога серотонина, обладающего противомигренозным действием. Существуют коммерческие лекарственные формы золмитриптана, однако они имеют такие недостатки, как низкую биодоступность, медленное достижение терапевтического эффекта, побочный эффект в виде тошноты. Исследования in vivo показали, что интраназальная доставка золмитрипана с помощью мицелл существенно более эффективна по сравнению с внутривенным введением и его интраназальным введением в виде жидкой формы.

Несмотря на разработку и широкое применение полимерных наночастиц для интраназальной доставки в мозг все больший интерес приобретают липосомы и твердые липидные наночастицы. Эти носители обладают рядом преимуществ: высокой степенью загрузки лекарственных веществ, возможностью доставлять в мозг как гидрофильные, так и гидрофобные молекулы, меньшей токсичностью по сравнению с полимерными наноносителями. Кроме того, процесс производства липосом и твердых липидных наночастиц может быть легко масштабирован. Была разработана система в виде “пэгилированных” иммунолипосом с использованием моноклональных антител, служащих векторными молекулами, для направленной доставки терапевтических молекул к периферии внутричерепной глиомы. Исследования интраназальной доставки в мозг вальпроевой кислоты (противоэпилептического средства), включенной в твердые липидные наночастицы, показали, что отношение концентраций вальпроевой кислоты мозг/плазма увеличилось в 20 раз по сравнению с внутрибрюшинным введением вещества, что позволяет существенно снизить дозу вводимого лекарственного вещества.