ФІЗІОЛОГІЯ ГОРМОНІВ ГІПОФІЗУ

Гормони – біологічно активні речовини з дистантною дією, комплементарно зв’язуються з рецепторами та запускають каскад метаболічних змін. Ендокринними залозами є мабуть усі органи організму. Нейромедіатори – це біогенні аміни та білки, що передають у синапсі гальмівні та збуджуючі впливи з аксона одного нейрону на дендрит іншого. Гормони і нейромедіатори співпадають у нейропептидах гіпоталамусу та гіпофізу. Усі гормони (біля 100 у ссавців) поділяються на такі хімічні групи:

1) Білки, пептиди і глюкопротеїди (нейропептиди гіпоталамусу і гіпофізу, гормони кальцітонін, паратирін, інсулін, глюкагон, еритропоетин з нирок, гормоноїди стінок травного тракту, передсердний натрійуретичний пептид, соматомедини печінки, інгібін, фактори росту і апоптозу з лейкоцитів та інших джерел);

2) Похідні амінокислот (мелатонін, тиреоїдні, катехоламіни, а також нейромедіатори-гормони – серотонін, гістамін);

3) Стероїдні (прогестерон, глюкокортикоїди, мінералокортикоїди, андрогени, естрогени – похідні холестерину);

4) Похідні жирних кислот (ейкозаноїди – простагландин, простацикліни, тромбоксани, ліпоксини, лейкотрієни, ендоканабіноїди).

За типами рецепторів до цих гормонів (а також нейромедіаторів і цитокінів) можливо виділити: мембранні та ядерні рецептори.

І. Мембранні рецептори непарне число разів перетинають мембрану:

1) Рецептори для транспорту речовин у клітину (до йонів заліза та міді, ліпопротеїдів низької щільності з холестерином);

2) Спряжені з мембранними каналами (більшість рецепторів для гальмівних та збудливих нейромедіаторів, альдостерону, зв’язаних з каналами для Na ⁺, K ⁺, Cl ^-; інсуліну для глюкози, вазопресину до аквапоринів для Н₂О);

3) Для факторів росту та для чинників апоптозу;

4) Рецептори, що містять G-білки (ГТФ-азу, для більшості біологічно активних речовин), репрезентовані спряженням:

а) з аденілатциклазною месенджерною системою;

б) з кальцієвою месенджерною системою.

ІІ. Ядерні рецептори (для гідрофобних мелатоніну, тиреоїдних, стероїдних гормонів, похідних вітамів А і D – відповідно ретиноєвої кислоти та кальційтріолу, а також діоксину, що розчиняються у мембрані) впливають на експресію генів. Деякі фактори росту можуть огортатися мембраною і вакуолею направлятися у ядро або у лізосоми для розщеплення (інтерналізація у ендосоми).

Важливо відзначити, що одна і та ж клітина може виробляти одночасно або на різних стадіях свого онтогенезу різні гормони однієї хімічної групи, а інколи – навіть гормони різних хімічних груп.

Біосинтез гормонів, за сучасними даними, характеризується наступними особливостями. Зазвичай гормони аденогіпофіза синтезуються в неактивному стані, у вигляді попередника, в міру необхідності від них відшнуровуються захисні угрупування. Вони перетворюються на фізіологічно активні речовини, що викликають гормональний ефект. Пептидні гормони утворюються за схемою “препрогормон – прогормон – активний гормон”.

Спочатку утворюється гетерогенна ядерна ДНК, яка містить транскрипти екзонів і інтронів, потім при сплайсингу інтронові копії видаляються, із екзонових формується і–РНК препрогормону, споряджена поліаденіловим хвостом, довжина якого визначає термін її життя в клітині. На її основі шляхом трансляції виникає препрогормон, який має сигнальну універсальну послідовність на N-кінці, необхідну для переносу молекули всередину шороховатого ендоплазматичного ретікулюму. Далі в комплексі Гольджі відбувається протеолітичне видалення цього сигнального пептиду, як правило, по зв’язкам між аргініновими або аргініновим і лізиновим залишками. Утворюється прогормон, наприклад, проінсулін, а інколи – одразу гормон (наприклад, пролактин, або гормон росту). Прогормон пакується в секреторні пухирці і, безпосередньо в них, або в межах ендоплазматичного ретикулюму проходить подальший протеоліз, з утворенням активного гормона. Так здійснюється, наприклад, вирізанням С-пептиду з утворенням інсуліну.

Після транскрипції одних і тих же генів можливий альтернативний сплайсинг гетерогенної ядерної РНК, з утворення різних і-РНК, який призводить у подальшому до трансляції неідентичних гормонів у різних тканинах. Так, С-клітини щитоподібної залози формують, переважно, кальцітонін, а ЦНС – пептид, зв’язаний із геном кальцитоніну, в обох випадках, на основі спільного транскрипту препрокальціотоніну. Важливою особливістю характеризується синтез пептидних ліберинів підзгір’я, Утворення багатьох із них (тіроліберину, гонадоліберину, соматоліберину і пролактин – релізінг фактору) відбувається у цитозолі нейросекреторних клітин нерибосомальним шляхом. Воно не чутливе до пуроміціну та РНК-ази і нагадує механізм утворення глутатіону та антибіотичних пептидів у мікроорганізмів. Для здійснення цих процесів служить набір АТФ – залежних цитоплазматичних ліберин – синтетаз.

Гормони, які виділяються гіпофізом, а також ліберини і статини підзгір’я є короткими пептидами, складаються вони з невеликого числа амінокислотних залишків. Для них є характерним мембранний тип рецепції.

Гормони аденогіпофіза за своєю хімічною природою є пептидами. Їх викидання знаходиться під контролем ліберинів і статинів підзгір’я. Більша частина гормонів аденогіпофіза регулює діяльність периферичних ендокринних залоз (надниркових, статевих, щитоподібної). Їх прийнято називати тропними гормонами.

Між передньою та задньою долями гіпофіза знаходиться тонкий шар клітин, що утворює проміжну, або середню долю, до якої підходять аксони від нейронів підзгір’я. У клітинах цієї долі виробляється меланоцитостимулюючий гормон.

Із нервових клітин підзгір’я в судини задньої долі гіпофіза надходять два пептидних гормони. Кожен із них складається з дев’яти амінокислотних залишків: антидіуретичний гормон (АДГ, або вазопресин) і окситоцин.

Аденогіпофіз або передня доля гіпофізу – це комплекс з 6 залоз, які мають певний тип клітин та специфічну регуляцію. Контролюється їх секреторна активність через кровоносні судини воротної системи гіпофізу, а також за зворотнім зв’язком. Гормони їх депонуються у гранулах, вміст яких викидається екзоцитозом. У механізмах секреції бере участь Са ⁺². Швидкість секреції залежить від балансу стимулюючих та гальмуючих сигналів Це релізинг-чинники гіпоталамусу. Надлишок деяких гормонів периферичних залоз знижують чутливість до клітин аденогіпофізу до релізингів, що є зворотнім зв’язком. Всі гормони аденогіпофізу мають імпульсну епізодичну секрецію, але крім того гонадотропіни секретуються збільшено ніччю у період статевого дозрівання. Деякі гормони більш секретуються ніччю, ніж при світлі (соматотропні, кортикотропін, гонадотропіни). Частота імпульсів теж є інформацією, подібно до такій же у нервовому коді.

Всі ці гормони – глікопротеїди, білки, пептиди. Порівнюючи гіпофізарні та плацентарні гормони, можливо виділити гомологічні амінокислотні послідовності, що дають змогу певної класифікації. 1 група пептидів є продуктами лімітованого протеолізу загального глікопротеїнового попередника – проопіомеланокортину (М=31 кДа): меланоцитстимулюючий хоріонічний кортикотропін, β-ліпотропін, з якого утворюються всі ендорфіни; гомологія по 13, 31, 39, 91 амінокислотних послідовностях. 2 група мають один пептидний ланцюг та дисульфід ний місток: пролактин, соматотропін, хоріонічний соматомамотропін, плацентарний лактоген людини. 3 група є глюкопротеїдами, у яких однаковий загальний α-ланцюг, а β-ланцюг відрізняється і визначає гормональну активність: фолікулотропін, лютропін, хоріонічний гонадотропін людини, тиреотропін. Аденогіпофіз продукує 6 тропінів, ендогенні опіати (α-, β-, γ-ендорфіни, динорфіниА і В, неоендорфіни α і β), 2 ліпотропіни, 3 меланоцитстимулючих гормони, а також еритропоетин, соматомедин С, основний фактор росту фібробластів.

Гіпофізектомія не сприяє загибелі організму, але гальмує ріст, викликає атрофію пучкової зони кори наднирників (де утворюються глюкокортикоїди), вторинний гіпогонадизм, вторинний гіпотиреоз, порушення адаптації до охолодження, пігментації, функціонування молочних залоз. Патології аденогіпофізу поділяються на гіпопітуітаризм та гіперпітуітаризм.

Визначають концентрацію гормонів у крові моноклональним антітілами або міченими ізотопом йодн (радіоімуний метод), або зв’язаними з авідіном, пероксидазою хріну (імунно-пероксидазний метод).