Б. Синтез глюкозы из лактата

Лактат, образованный в анаэробном гликолизе, не является конечным продуктом метаболизма. Использование лактата связано с его превращением в печени в пируват. Лактат как источник пирувата важен не столько при голодании, сколько при нормальной жизнедеятельности организма. Его превращение в пируват и дальнейшее использование последнего являются способом утилизации лактата.

Лактат, образовавшийся в интенсивно работающих мышцах или в клетках с преобладающим анаэробным способом катаболизма глюкозы, поступает в кровь, а затем в печень. В печени отношение NADH/NAD⁺ ниже, чем в сокращающейся мышце, поэтому лактатдегидрогеназная реакция протекает в обратном направлении, т.е. в сторону образования пирувата из лактата. Далее пируват включается в глюконеогенез, а образовавшаяся глюкоза поступает в кровь и поглощается скелетными мышцами. Эту

последовательность событий называют "глюкозо-лактатным циклом", или "циклом Кори"; (рис. 7-50). Цикл Кори выполняет 2 важнейшие функции: 1 - обеспечивает утилизацию лактата; 2 - предотвращает накопление лактата и, как следствие этого, опасное снижение рН (лактоацидоз). Часть пирувата, образованного из лактата, окисляется печенью до СО₂ и Н₂О. Энергия окисления может использоваться для синтеза АТФ, необходимого для реакций глюконеогенеза.

Лактоацидоз. Термин "ацидоз" обозначает увеличение кислотности среды организма (снижение рН) до значений, выходящих за пределы нормы. При ацидозе либо увеличивается продукция протонов, либо происходит снижение их экскреции (в некоторых случаях и то и другое). Метаболический ацидоз возникает при увеличении концентрации промежуточных продуктов обмена (кислотного характера) вследствие увеличения их синтеза или уменьшения скорости распада или выведения. При нарушении кислотно-основного состояния организма быстро включаются буферные системы компенсации (через 10-15 мин). Лёгочная компенсация обеспечивает стабилизацию соотношения НСО₃^-/Н₂СО₃, которая в норме соответствует 1:20, а при ацидозе уменьшается. Лёгочная компенсация достигается увеличением объёма вентиляции и, следовательно, ускорением выведения СО₂ из организма. Однако основную роль в компенсации ацидоза играют почечные механизмы с участием аммиачного буфера (см. раздел 9). Одной из причин метаболического ацидоза может быть накопление молочной кислоты. В норме лактат в печени превращается обратно в глюкозу путём глюконеогенеза либо окисляется. Кроме печени, другим потребителем лактата служат почки и сердечная мышца, где лактат может окисляться до СО₂ и Н₂О и использоваться как источник энергии, особенно при физической работе.

Уровень лактата в крови - результат равновесия между процессами его образования и утилизации. Кратковременный компенсированный лактоацидоз встречается довольно часто даже у здоровых людей при интенсивной мышечной работе. У нетренированных людей лактоацидоз при физической работе возникает как следствие относительного недостатка кислорода в мышцах и развивается достаточно быстро. Компенсация осуществляется путём гипервентиляции.

При некомпенсированном лактоацидозе содержание лактата в крови увеличивается до 5 ммоль/л (в норме до 2 ммоль/л). При этом рН крови может составлять 7,25 и менее (в норме 7,36-7,44).

Рис. 7-50. Цикл Кори (глюкозолактатный цикл). 1 - поступление лаюгата из сокращающейся мышцы с током крови в печень; 2 - синтез глюкозы из лактата в печени; 3 - поступление глюкозы из печени с током крови в работающую мышцу; 4 - использование глюкозы как энергетического субстрата сокращающейся мышцей и образование лактата.

Повышение содержания лактата в крови может быть следствием нарушения метаболизма пирувата (рис. 7-51).

Рис. 7-51. Нарушения метаболизма пирувата при лактоацидозе. 1 - нарушение использования пирувата в глюконеогенезе; 2 - нарушение окисления пирувата.

Так, при гипоксии, возникающей вследствие нарушения снабжения тканей кислородом или кровью, уменьшается активность пируватдегидрогеназного комплекса и снижается окислительное декарбоксилирование пирувата. В этих условиях равновесие реакции пируват ↔ лактат сдвинуто в сторону образования лактата. Кроме того, при гипоксии уменьшается синтез АТФ, что следовательно, ведёт к снижению скорости глюконеогенеза - другого пути утилизации лактата. Повышение концентрации лактата и снижение внутриклеточного рН отрицательно влияют на активность всех ферментов, в том числе и пируваткарбоксилазы, катализирующей начальную реакцию глюконеогенеза.

Возникновению лактоацидоза также способствуют нарушения глюконеогенеза при печёночной недостаточности различного происхождения. Кроме того, лактоацидозом может сопровождаться гиповитаминоз В₁, так как производное этого витамина (тиаминдифосфат) выполняет коферментную функцию в составе ПДК при окислительном декарбоксилировании пирувата (см. раздел 6). Дефицит тиамина может возникать, например, у алкоголиков с нарушенным режимом питания.

Итак, причинами накопления молочной кислоты и развития лактоацидоза могут быть:

• активация анаэробного гликолиза вследствие тканевой гипоксии различного происхождения;
• поражения печени (токсические дистрофии, цирроз и др.);
• нарушение использования лактата вследствие наследственных дефектов ферментов глюконеогенеза, недостаточности глюкозо-6-фосфатазы;
• нарушение работы ПДК вследствие дефектов ферментов или гиповитаминозов;
• применение ряда лекарственных препаратов, например бигуанидов (блокаторы глюконеогенеза, используемые при лечении сахарного диабета).