L-глутаминовая кислота (глутамат). Тема 12. Нейромедиаторные аминокислоты

Тема 12. Нейромедиаторные аминокислоты

Гамма-аминомаслянная кислота.

Глицин.

L-глутаминовая кислота (глутамат)

1. Гамма-аминомасляная кислота

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) широко распространена в ЦНС млекопитающих, она выявляется примерно в 50% всех не­рвных окончаний мозга и является основным тормозным нейромедиатором мозга (рис. 1). Обнаружена в локальных сетях интернейронов, которые очень разнообразны по форме и функциям. Кроме того, ГАМК присутствует в некоторых ассоциативных волокнах, например, связанных с базальными ганглиями, включая проекции от стриатума к бледному шару и черной субстанции ствола моз­га. ГАМК-ергические нейроны (клетки Пуркинье) обнаружены и в коре мозжечка. Кроме того, установлено, что ГАМК присутствует и в поджелудочной железе, выполняя роль передатчика сигнала между β-клетками островков Лангерганса.

Синтез ГАМК связан с глутаматом (рис. 2). Он образуется путем декарбоксилирования глутамата под действием глутаматдегидрогеназы.

Выброшенная в синаптическую щель (путем экзоцитоза) ГАМК пос­ле взаимодействия с рецепторами транспортируется с помощью системы высокоаффинного захвата в глиальные клетки. Здесь она пре­вращается в глутамат, а затем в глутамин, который возвращается в нейроны и служит предшественником для синтеза новых молекул нейромедиатора. Однако основной путь инактивации ГАМК – нейрональный захват его пресинаптическим окончанием.

 

 

 

Рецепторы. Различают два типа ГАМК-рецепторов:

Ø ГАМК_А – ионотропные рецепторы. Связывание двух молекул ГАМК с рецептором ведет к открытию канала для ионов С1^- и НСО^-. Так как проницаемость канала для ионов С1^- в 5 раз выше, чем для НСО₃^-, поток хло­ра через канал доминирует, что позволяет ионам С1^- проникать в ней­рон, вызывая гиперполяризацию мембраны. В развивающемся мозге ГАМК вызывает деполяризацию мембраны. Характерная черта ГАМК_А-рецептора – наличие участков свя­зывания не только с медиатором, но и с другими физиологически активными соединениями, прежде всего лекарственными препара­тами группы бензодиазепинов. Бензодиазепины имеют важные для клиники эффекты (анксиолитический, седативный, противосудорожный, миорелаксирующий) и не проявляют их в отсутствие ГАМК. Все эти соединения действуют на тот же или частично совпадающий учас­ток (сайт) рецепторного комплекса. При этом прямые агонисты, как диазепам, увеличивают частоту открываний С1^--канала, и их эффект зависит от концентрации ГАМК. «Обратные» агонисты уменьшают частоту открываний С1^--канала. Помимо бензодиазепинов в ГАМК_А-рецепторном комплексе об­наружены сайты связывания барбитуратов (фенобарбитал), анесте­тиков (этомидат), стероидов (синтетический стероид альфаксон). Все эти препараты потенцируют действие ГАМК, продлевая время су­ществования хлорного канала в открытом состоянии. В высоких кон­центрациях эти соединения могут активировать С1-каналы даже в отсутствие ГАМК. Потенциацией эффектов ГАМК объясняются седативный и гипнотический эффекты этих соединений, а для барби­туратов – и противосудорожный. ГАМК_А-рецептор состоит из четырех видов субъединиц (ά, β, γ и δ), при этом ά-, β- и γ-субъединицы могут образовывать множественные изоформы (ά₁-ά₆; β₁-β₃, γ₁-γ₃). ГАМК_А-рецептор образуется ансамблем из 5 субъединиц (рис. 3), формирующих ионный канал. При этом комбина­ции субъединиц могут быть различными;

 

 

Ø ГАМК_в – метаботропные, модифицируют аденилатциклазную активность, что ведет к подавлению высвобождения ме­диатора путем угнетения Са²⁺-каналов или к гиперполяризации пост­синаптической мембраны путем активации К⁺-каналов. Обнаруже­ны ГАМК_в-рецепторы в периферической нервной системе (рис. 4). Особенностью каналов данного вида является то, они функционируют в виде димера, состоящего из субъединиц:

ü R1 – связывает лиганд (ГАМК)

ü R2 – активирует три пути передачи сигнала (пунктирные линии) через комплексы G-белков (G_αβγ):

· G_α активирует аденилатциклазу, приводя к увеличению концентрации аденозин-монофосфата (сАМР);

· G_βγ взаимодействует с кальциевыми каналами, уменьшая поступление ионов Са²⁺в клетку;

· также G_βγ стимулирует калиевые каналы, увеличивая количество ионов К⁺, которые выходят из клетки.

 

 

 

Функции ГАМК-ергической системы в ЦНС. ГАМК, тормозный медиа­тор, вызывает гиперполяризацию постсинаптической мембраны, в ре­зультате чего снижается нейрональная активность целевой клетки. Широкое распространение ГАМК-ергических синапсов свидетельству­ет о важности процессов торможения для нормального функциониро­вания ЦНС. Экспериментальная блокада ГАМК-ергической передачи или ее нарушение в патологических случаях вызывают неконтролиру­емые нейрональные разряды и судороги. С нарушением ГАМК-ерги­ческой системы тесно связаны проявления эпилепсии, паркинсониз­ма и некоторых других поражений экстрапирамидной системы. ГАМК-ергическая система принимает участие в формировании эмоционального поведения.

Однако роль ГАМК не сводится исключительно к угнетению воз­буждения в ЦНС. Тонические тормозные входы могут трансформи­ровать активность целевых клеток, обеспечивая пространственную и временную интеграцию возбудительных входов, что лежит в осно­ве механизма обработки информации.

 

Глицин

 

Как нейромедиатор впервые идентифицирован в спинном мозге. Он играет ключевую роль в рефлексах спинного мозга, вызы­вая реципрокное торможение мотонейронов через вставочные интернейроны (клетки Реншоу).

Глициновые рецепторы относятся к ионотропным и сопряжены с ионными каналами для хлора. Расположены они на постсинаптичес­кой мембране. Аналогично ГАМК глицин увеличивает проницае­мость мембраны для ионов хлора, вызывая ее гиперполяризацию, что сопровождается тормозным эффектом. Глициновые рецепторы бло­кируются стрихнином, чем объясняется механизм его судорожной активности. Высвобождение глицина из нервных окончаний блоки­руется столбнячным токсином.

Глициновые рецепторы обнаружены и в высших отделах голов­ного мозга, включая гиппокамп, мозжечок, кору головного мозга. Взаимодействуя с NMDA-рецепторами, они совместно с глутаматом способствуют их активации.

В противоположность ГАМК_А-рецепторам на глициновые рецеп­торы не оказывают влияния бензодиазепины и барбитураты. Однако их активация модулируется некоторыми общими анестетиками, включая диэтиловый эфир для наркоза, фторотан, хлоралгидрат, трихлорэтилен т.д.