Информационный материал

ТЕХНОЛОГИЯ эмульсий, суспензий и линиментов

Цель работы: Изучение теоретического материала по технологии и методам контроля эмульсий, суспензий и линиментов. Приобретение практических навыков в:

- подготовке эмульгаторов и растворов ПАВ;

- эмульгировании несмешивающихся жидкостей,

- диспергировании нерастворимых в дисперсионной среде ЛВ,

- обеспечении агрегативной и седиментационной устойчивости гетерогенных ЛФ с жидкой дисперсионной средой;

- по контролю качества продукции,

- составлении материального баланса технологического процесса,

- составлении технологической документации

 

Информационный материал

Эмульсии и суспензии – это жидкие ЛФ, представляющие собой гетерогенные дис персные системы, содержащие соответственно жидкую и твердую дисперсную фазу, равномерно распределенную в жидкой дисперсион ной среде. В фармацевтической практике различают эмульсии прямые – масло в воде (м/в), обратные – вода в масле (в/м) и множественные: в/м/в, м/в/м

В промышленных условиях готовят эмульсии и суспензии для на ружного, внутреннего и парентерального введения. В качестве дисперсионной среды эмульсий и суспензий для внутреннего и внутрисосудистого введения используется вода очищенная.

Эмульсии и суспензии, имея большой запас свободной поверхно стной энергии и большую удельную поверхность дисперсной фазы, термодинамически неустойчивы. Однако как лекарственные средства должны сохранять однородный дисперсный состав во всем объеме. От этого зависят точность дозирования и фармакокинетические параметры препарата.

Различают агрегативную и седиментационную устойчивость суспензий и эмульсий.

Под агрегативной устойчивостью понимают сохранение межфазной поверхности и способность дисперсной системы противодействовать агрегации (укрупнению) частиц дисперсной фазы (ДФ).

Седиментационная устойчивость выражается способностью противодействовать оседанию или всплытию частиц ДФ.

Агрегативная и седиментационная устойчивость взаимосвязаны: изменение одной из них влечет за собой изменение и другой. Так, увеличение размера частиц ДФ, характерное для процесса уменьшения агрегативной устойчивости, отражается и на показателях седиментационной устойчивости. Частицы ДФ с большим размером и массой быстрее оседают под действием силы тяжести или всплывают в дисперсионной среде, имеющей большее значение плотности, чем плотность вещества ДФ.

Параметры седиментационной устойчивости дисперсных систем описывает закон Стокса:

V=2r2∙g∙ρ1 -ρ29η, где

V – скорость оседания частиц, м/с;

r – радиус частиц;

ρ₁ – плотность дисперсной фазы, г/м³;

ρ₂ – плотность дисперсионной среды, г/м³;

η - вязкость дисперсионной среды, Па;

g – ускорение свободного падения, м/с².

 

На основании приведенной зависимости можно сформулировать пути обеспечения устойчивости суспензий и эмульсий:

- использование дисперсионных сред высокой вязкости;

- тонкое измельчение (диспергирование) дисперсной фазы

Диспергирование исходных компонентов при получении эмуль сий и суспензий достигается:

а) механическим диспергированием - путем интенсивного перемешивания быстроходными мешалка ми, например турбинными (открытого и закрытого типа) или роторно-пульсационными аппаратами. Мощности лопастных и якорных мешалок часто бывает недостаточно для получения стабильных при хранении препаратов, особенно высоковязких систем. Хороший эффект дает размол вещества ДФ в жидкой среде при помощи коллоидных и фрикционных мельниц (коллоидных, роторнобильных, виброкавитационных);

б) ультразвуковым (УЗ) диспергированием с помощью жидкост ных свистков, магнитострикционных и электрострикционных излуча телей и др. УЗ волна создает в озвученной среде зоны сжатия и разрежения, которые сменяют друг друга с частотой ультразвука (более 20 кГц). В фазу разрежения однородность жидкости нарушается: в локальной области жидкой среды на долю секунды создается разрыв – кавитационная полость с отрицательным давлением – «вакуумный пузырек». Растворенные в ДС газы выделяются из жидкости, способствуя росту «пузырька». В последующую фазу – фазу сжатия – «пузырьки» уменьшаются и захлопываются, играя роль вторичных источников УЗ. Возникающая при этом ударная волна измельчает вовлеченные в кавитационные полости и находящиеся рядом с ними частички измельчаемого материала.

в) Микрокристаллические суспензии можно изготовить методом направленной кристаллизации - смешивания растворов порознь растворимых веществ, но взаимодействующих при смешивании с образованием нерастворимых соединений и т.д.

Высокая степень дробления дисперсной фазы обеспечивает полу чение однородной смеси твердых и жидких веществ, повышает устой чивость лекарственной формы и точность дозирования.

 

С целью увеличения агрегативной устойчивости этих систем в них вводят поверхностно-активные вещества (ПАВ).

В фармацевтической практике для приготовления эмульсий и сус пензий применяются эмульгаторы (ПАВ), которые относятся к различ ным классам химических соединений:

1. Высокомолекулярные спирты и их производные - цетиловый спирт, эмульгатор № 1, эмульсионные воски и др.

2. Производные этиленгликоля - моноэтиловый эфир этиленгликоля и др.

3. Производные глицерина, эмульгатор Т-2, эмульгатор ВНИИЖ (смесь моно - и диглицеридов, получаемых переэтерификацией поли глицерина в растительном масле) и др.

4. Производные шестиатомного спирта сорбита - спены и твины (например, спен-80 - сорбитаномоноолеат, твин-80 - полиоксиэтилен- сорбитанмоноолеат) и др.

ПАВ в результате амфифильной структуры располагаются на границе раздела фаз, снижая поверхностное натяжение и тем самым обеспечивая устойчивость частиц ДФ к агрегации. Тип получаемой эмульсии определяется природой ПАВ, для правильного выбора которого необходимо учитывать его значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ). Чем более гидрофильна молекула ПАВ, тем выше значение ГЛБ. В зависимости от величины ГЛБ ПАВ выполняет различные технологические функции: стабилизирует прямую или обратную эмульсию, является пеногасителем, смачивателем или солюбилизатором и т.д.

Значения ГЛБ для неионогенных ПАВ и сферы их применения показаны в табл. 1.

 

Табл.1. Значения ГЛБ и применение ПАВ

 

Диапазон значений ГЛБ	Применение ПАВ	Пример	Состав
3 - 8	Эмульгаторы в/м	Эмульгатор Т-2 (ГЛБ = 5,5)   Пентол (ГЛБ = 4,1)	Смесь моно- и диглицеридов стеариновой кислоты с полиглицерином   Смесь моно-, ди-, три- и тетраолеатов пентаэритрита
6 - 9	Смачиватели	Спэн 40 (ГЛБ = 6,7)	Сорбитанмонопальмитат
8 - 15	Эмульгаторы м/в	Эмульгатор № 1 (ГЛБ = 10,3)	Смесь высокомолекулярных жирных спиртов с натриевой солью этих же спиртов
15 - 20	Солюбилизаторы	ПЭО-9, ПЭО 400 (ГЛБ = 17,5) Твин-80 (ГЛБ = 15)	Полиэтиленоксид   Полиоксиэтилен-20-сорбитанмоноолеат

 

Наряду с ПАВ – низкомолекулярными амфифильными соединениями - для стабилизации эмульсий можно применять полимерные соединения, которые распределяясь в дисперсионной среде, структурируют лекарственную форму. При распределении по границе раздела фаз полимеры осуществляют пространственную стабилизацию капель дисперсной фазы и также снижают поверхностное натяжение.

 

Качество суспензий и эмульсий оценивают:

(специфические показатели качества)

- по равномерности распределения ДФ в ДС

- агрегативной стабильности.

Равномерность распределения и агрегативная стабильность суспензий и эмульсий обеспечивается правильным выбором эмульгаторов, правильностью диспергирования и гомогенизации.

Равномерность распределения можно определить по концентрации частиц ДФ в пробах, взятых из различных точек объема. Определяется микроскопическими методами.

Агрегативную стабильность эмульсий и суспензий определяют по отсутствию расслаивания, осадков или флокулятов (хлопьев на поверхности) в пробе, помещенной в мерный цилиндр. Нормируется время седиментационной устойчивости или размеры частиц ДФ.

Об агрегативной устойчивости эмульсионных и суспензионных линиментов можно судить по их термостабильности:

а) пробу (≈30 г) нагревают в закрытом бюксе в термостате при 45±0,5°С в течение 6 ч;

б) пробу препарата (≈10 г) выдерживают в пробирке при минус 20°С и постепенно оттаивают.

Ни в том, ни в другом случае не д.б. расслоения.

Ресуспендируемость суспензий. ГФ РБ рекомендует определение ресуспендируемости по равномерному распределению частиц в суспензиях после взбалтывания в течение 1-2 мин. Ресуспендируемость характеризует способность суспензии восстанавливать свои свойства как гетерогенной системы при взбалтывании.