Генетический контроль сегментации. Гены и процесс сегментации организма.http://medicalplanet.su/genetica/123.html Процесс сегментации организма, включающий в себя разделение на головной, грудной, брюшной, а также производные от них отделы, является универсальным в животном мире. Избрав в качестве модельного объекта развития D. melanogaster, рассмотрим сначала присущие именно ей детали, представленные на рисунке. Первый этап становления пространственной организации регулируется генами с материнским эффектом, продукты активности которых в ходе оогенеза образуют фадиенты с морфогенетически активными белками. Вслед за этим происходит оплодотворение и дробление зародыша. После образования бластодермы и включения зиготических генов начинается последовательное формирование сегментарного плана строения тела дрозофилы, личинки и взрослые особи (имаго) которой состоят из передних головных, трех фудных и восьми брюшных сегментов. В результате взаимодействия перекрывающихся фадиентов морфогенетически активных белков, являющихся продуктами генов bicoid и nanos, активируются гены фуппы gap (от англ. gap — брешь, дыра), разделяющие зародыш на широкие домены. К настоящему времени описано 6 генов из группы gap, к числу главных следует отнести гены hunchback, Kruppel и knirps. Каждый из них экс премируется в определенных сегментах эмбриона. Экспрессия гена hunchback происходит в двух областях: в задней четверти яйца, а также в пространстве от переднего полюса почти до середины яйца. Ген Kruppel экспрессируется в широкой зоне, составляющей середину эмбриона, Продукт гена knirps выявляется как спереди, так и сзади от этой зоны. Тот факт, что экспрессия названных трех генов регулируется продуктами генов bicoid и nanos, был установлен в результате изучения мутантов, не способных к их синтезу. Показано, что белок гена bicoid, действуя как позитивный регулятор экспрессии гена hunchback, способствует накоплению продукта последнего у головного конца эмбриона, а белок гена nanos, вероятно, ингибирует активность продукта гена hunchback. Кроме того, блокируя экспрессию гена Kruppel в передней и задней областях эмбриона, белковые продукты генов bicoid и nanos способствуют накоплению мРНК гена Kruppel в центральной части эмбриона. Поначалу размытые границы транскрипционных областей генов группы gap с течением времени сужаются, так как белок гена Kruppel ингибирует транскрипцию гена hunchback, а продукты генов hunchback и knirps — транскрипцию гена Kruppel. Таким образом, области стабильной экспрессии gap-генов сначала дифференциально регулируются материнскими детерминантами, а затем взаимной репрессией последних и собственно генов группы gap. Продукты активации генов gap запускают функционирование группы pair-rule, состоящей из восьми генов и обусловливающей подразделение зародыша на более мелкие домены, состоящие из двух так называемых парасегментов. Причем, в одном из парасегментов гены из группы pair-rule активны, а вдругом — нет. Из группы pair-rule у дрозофилы в первую очередь экспрессируются гены rиnt и hairy, во вторую -fushi tarazu (редуктор числа сегментов) и even-skipped (редуктор четных сегментов). Периодическая смена уровней экспрессии генов группы pair-rule приводит к локальной экспрессии генов самой многочисленной группы - сегментарной полярности. Под действием их продуктов зародыш становится разделенным по всей продольной оси на окончательные сегменты. Для нас наибольший интерес из этой группы представляет ген hedgehog, для которого у позвоночных, в частности, у человека есть четко установленный гомолог. Такова иерархическая последовательность функционирования трех основных групп сегрегационных (т.е. ответственных за количество сформированных сегментов) генов. Как уже указывалось, мутации генов с материнским эффектом фенотипически проявляются у дрозофилы в виде нехватки или удвоения головных, хвостовых, дорсальных или вентральных структур. Следствием мутаций других трех групп генов будут соответственно: 1) нарушение числа и полярности сегментов; 2) нарушение формирования половины сегментов: либо четных, либо нечетных; 3) утрата части каждого сегмента с одновременным удвоением такой же части с противоположной стороны. В настоящее время установлено, что у млекопитающих есть, по крайней мере, три гомолога морфогена hedgehog из группы генов сегментарной полярности: Sonic (SHH), Desert (ОНИ) и Indian hegdehog(lHH). Они отвечают за контроль лево-правой асимметрии, детерминацию полярности в клетках центральной нервной системы, сомитов и конечностей, а также за формирование скелета. SHH играет важнейшую роль в развитии вентральной нервной трубки человеческого зародыша. Его «выключение» вследствие мутации, нарушающей полное разделение развивающегося мозга на два отдельных полушария и желудочки, приводит к серьезным, часто летальным последствиям, именующимся в клинике как голопрозэнцефалия (конечный мозг не разделен и представлен полусферой, обонятельные луковицы и тракты отсутствуют, гиппокамп резко гипоплазирован, цитоархитектоника коры неразделенного мозга нарушена). ОНИ, по-видимому, контролирует вступление половых клеток в клеточное деление, его экспрессия отмечается в сертолиевых клетках яичек после активации гена SRY. У мышей-носителей мутации этого гена, наблюдалось снижение количества половых клеток и блок сперматогенеза, в результате чего развивалось бесплодие.
|
