Механізми впливу глюкокортикостероїдів на імунокомпетентні клітини

Варто звернути увагу на два парадоксально протилежні види впливу глюкокортикостероїдів – з одного боку вони гальмують експресію цитокінів на транскрипційному і постранскрипційному рівнях, з іншого боку – ці гормони підсилюють експресію рецепторів для цих цитокінів.

Вище наведена вісь відноситься до базових механізмів відповіді організму на стрес. Під час формування такої відповіді певні центри в корі мозку посилають сигнали до гіпоталамусу, що викликає виділення кортиколіберину. Після цього, гіпофіз та наднирники виділяють гормони кори наднирників, які впливають на процеси метаболізму і гальмують синтез кортиколіберину (негативний зворотній звязок). Під час імунної відповіді відбувається синтез великої гами цитокінів, в т.ч. IL-1 та IL-6. Інтерлейкіни можуть безпосередньо впливати на гіпоталамус і гіпофіз, викликаючи виділення кортиколіберину та адренокортикотропного гормону (АКТГ), які блискавично підвищують рівень глюкокортикостероїдів в крові та сприяють гальмуванню імунної реакції.

Окрім вище описаного механізму контролю секреції АКТГ, існує добовий ритм його контролю, який здійснює мелатонін, що продукується епіфізом. Максимальна концентрація АКТГ у плазмі крові протягом доби спостерігається о 6-8 год. ранку, мінімальна – опівночі. Зміна режиму сну, харчування, впливу світла/темноти, тривалості фізичних і психічних стресових чинників, органічні хвороби ЦНС, приймання антисеротонінових препаратів тощо приводять до порушення нормального добового ритму секреції мелатоніну, АКТГ і кортизолу та формування генералізованого адаптаційного синдрому.

Зворотній зв'язок гіпоталамо-гіпофізно-наднирникової системи реалізується через два типи рецепторів: мінералокортикоїдні й глюкокортикоїдні. Доведено, що перша фаза відповіді на стрес реалізується через мінералокортикоїдні рецептори. Глюкокортикоїдні рецептори відіграють важливу роль у розвитку довготривалої пам'яті, а мінералокортикоїдні рецептори регулюють поведінкові реакції в нових умовах. Це свідчить про те, що для адаптації до стресу необхідна узгоджена робота гіпоталамо-гіпофізно-наднирникової системи і гіпокампу.

Окрім зміни функціонування гіпоталамо-гіпофізно-наднирникової системи, при стресі також активізується обмін катехоламінів. Типовим для розвитку психоемоційного стресу є швидке підвищення рівня адреналіну, що приводить до підвищення концентрації ацетилхоліну в прегангліонарних нейронах, які інервують наднирники, де синтезуються катехоламіни. У результаті цього підвищується секреція епінефріну, норепінефріну і допаміну в мозковій речовині наднирників, що вказує на розвиток генералізованої симпатичної реакції, яка «готує» індивідуум до стресу. Епінефрин складає 80% від всіх катехоламінів, які виробляються в наднирниках. Норепінефрин знаходиться в нервових закінченнях симпатичної нервової системи і в ЦНС. Епінефрин відноситься до «великих» нейротрансміттерів. У плазмі крові 70% епінефрину, норепінефріну та 95% дофаміну знаходяться в кон'югованому неактивному стані. Період півжиття катехоламінів становить 2 хвилини. Дія епінефріну і норепінефріну опосередковується α - і β -адренорецепторами.

IL-1, який виконує роль базового фактору щодо співпраці імунної системи з віссю гіпоталамус–гіпофіз–наднирники, володіє наступними властивостями:

· індукує виділення з гіпоталамусу кортиколіберину;

· сприяє стимуляції синтезу гіпофізом адренокортикотропного гормону кортиколіберином (класичний механізм) та додатково збуджує кортикотрофи (клітини гіпофізу, які синтезують АКТГ);

· безпосередньо впливає на кору наднирників.

Аналогічним впливом володіють ІЛ-6 та TNF-α.

Ослаблена активність вісі гіпоталамус–гіпофіз–наднирники, яка вимірюється рівнем виділених гормонів корою наднирників, може призвести до формування гіперреактивного стану імунної системи. Доведено, що в хворих на ревматоїдний артрит у відповідь на стрес вивільняється менше кортиколіберину та глюкокортикостероїдів. У дітей, які хворіють на атопічний дерматит або бронхіальну астму, формується значно слабша імунна відповідь на стрес, яка визначається за рівнем глюкокортикостероїдів у слині.