Дефекты антителообразования.

Различные дефекты гуморального иммунитета относятся к наиболее распространенным формам первичных иммунодефицитов. Дефицит синтеза иммуноглобулинов в данной группе ПИД развивается в результате нарушения дифференцировки В-лимфоцитов, либо в результате недостаточного ответа В-лимфоцитов на сигналы от Т-клеток. Клиническая симптоматика начинает развиваться тогда, когда уровень материнских антител, прошедших через плаценту в третьем триместре беременности опускается ниже защитного. При нарушениях гуморального иммунитета обычно возрастает восприимчивость к инфекциям, которые вызваны бактериями, обладающими капсулой, такими как Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenza. В большинстве случаев у таких больных редко наблюдаются грибковые и вирусные инфекции, хотя при Х-сцепленной агаммаглобулинемии повышена восприимчивость к энтеровирусам, следствием чего может стать развитие хронического энцефаломиелита. Продолжительность жизни пациентов с В-клеточной недостаточностью может быть относительно велика, при условии, что диагноз поставлен на ранней стадии заболевания и на протяжении всей жизни проводится заместительная терапия путем внутривенного введения сывороточных иммуноглобулинов.

2.4.1. Х-сцепленная агаммаглобулинемия. Классическая форма этого заболевания описана в 1952 г. Брутоном. Основой патогенеза этого заболевания является мутация гена тирозинкиназы Брутона (btk), которую экспрессируют прежде всего клоны В-лимфоцитов. Генетический дефект локализован в длинном плече Х-хромосомы. Дефекты гена btk приводят к нарушению раннего этапа дифференцировки В-клеток. Возраст проявления – со второго полугодия жизни. Пол: мальчики. У пациентов развиваются рецидивирующие бактериальные инфекции, наиболее часто это повторные бронхиты, пневмонии с быстрым развитием бронхолегочного процесса; гнойный синусит, гнойный отит, гнойный коньюнктивит, пиодермии, абсцессы, другие бактериальные инфекции – остеомиелит, септицемия. В большинстве случаев возбудителями являются Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenza. Неадекватное лечение легочных инфекций в конечном счете приводит к формированию бронхоэктазов. Клеточный иммунитет остается интактным, поэтому вирусные и грибковые инфекции, туберкулез встречаются у таких пациентов не чаще, чем в остальной популяции. Исключение составляют вирусные гепатиты, полиомиелит, хронический энтеровирусный энцефалит. Менингоэнцефалит и дерматомиозитподобный синдром, вызванные вирусами Echo или коксаки. Редки инфекции, вызванные Pneumocystis carinii. Наблюдается гипоплазия небных миндалин, лимфоузлов. Признаки аутоиммунных нарушений встречаются редко.

Значимые лабораторные признаки: полное отсутствие или резкое снижение уровней сывороточных иммуноглобулинов A,M, и G (в сумме < 2 г/л); отсутствие специфических антител в ответ на вакцинацию, отсутствие или резкое снижение числа В-лимфоцитов; агранулоцитоз (повторные эпизоды). В лимфоидной ткани отсутствуют плазматические клетки, лимфоидные фолликулы и центры размножения.

Больные с врожденной агаммаглобулинемией нуждаются в пожизненной терапии антителосодержащими препаратами. Применяются иммуноглобулины для внутривенного введения. Поддерживающая заместительная терапия: иммуноглобулины 1 раз в месяц внутривенно в дозе 0,2-0,4-0,6-0,8 г/кг, цель – достичь концентрации IgG в сыворотке крови пациента равной минимальной возрастной норме, что обеспечивает контроль над инфекциями. Препараты иммуноглобулинов содержат главным образом IgG1 и IgG2, количество IgG4 в большинстве препаратов небольшое, в некоторых IgG3 отсутствует. Используются также подкожные инфузии иммуноглобулина. Такой вид терапии дает наименьшую частоту системных реакций. На введение иммуноглобулинов возможны следующие реакции – головная боль, тошнота, рвота, боль в мышцах, гипотензия, коллапс, лихорадка, сыпь, боли в грудной клетке, анафилаксия. Они связаны с наличием агрегатов, димерных цепленногоую IgA, а также IgA-комплексов, способных активировать систему комплемента. Обязательной является активная антибактериальная, антивирусная терапия.

2.4.2. Дефицит иммуноглобулинов с повышением IgM. Возраст проявления: со второго полугодия жизни. Среди заболевших преобладают мальчики, так как большинство генетических форм этого иммунодефицита наследуются Х-сцеплено. Клиническая картина сходна с таковой при Х-сцепленнной агаммаглобулинемии, за исключением часто нормально развитой или даже гиперплазированной лимфатической ткани небных миндалин и лимфоузлов, гепато-лиенального синдрома, большей частоте и тяжести агранулоцитоза, возможности развития оппортунистических инфекций (пневмония пневмоцистная, аспергиллезная, цитомегаловирусная; криптоспоридиоз), лимфом. У больных наблюдается склонность к аутоиммунным заболеваниям (гемолитическая анемия). Диагностируется синдром при оценке антителообразования. У пациентов отсутствует переключение на образование антител класса G, поэтому уровень IgM сыворотки повышен, в то время как IgG и IgA снижен. Циркулирующие В-лимфоциты несут только IgM и IgD на мембране. Для синдрома характерна нейтропения и тромбоцитопения. Иногда выявляются дефекты клеточного иммунитета. При сцепленной с Х-хромосомой форме генетический дефект заключается в мутации гена CD40-лиганда, который экспрессируется на активированных Т-лимфоцитах. Взаимодействие CD40 лиганда с CD40 на В-лимфоцитах необходимо для переключения синтеза иммуноглобулинов. У большинства пациентов CD40 лиганд не экспрессируется на Т-клетках. Заместительная терапия иммуноглобулинами для внутривенного введения и антимикробная терапия являются обязательными, как и при агаммаглобулинемии. Учитывая более тяжелый прогноз этого иммунодефицита по сравнению с агаммаглобулинемией показана ТКМ.

2.4.3. Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД). ОВИД представляет собой группу синдромов с нарушением функций как В-, так и Т-лимфоцитов, однако патогномоничным симптомом является гипогаммаглобулинемия. ОВИД является одним из наиболее часто встречающихся ПИД, его частота от 1:10 000 до 1: 50 000. Одинаково часто болеют лица мужского и женского пола. Термин «вариабельный» означает, что заболевание может манифестировать в разном возрасте (детском, подростковом или юношеском), при этом степень выраженности и тип гипогаммаглобулинемии индивидуальны для каждого пациента. Средний возраст манифестации симптомов составляет 25 лет, диагноз ставится в 28 лет. Показатель смертности через 25 лет после постановки диагноза равен 24 %, основными причинами смерти является лимфома и хронические заболевания легких. Показатель 20-летней выживаемости после постановки диагноза ОВИД не превышает 64 % среди лиц мужского пола и 67 % среди лиц женского пола (по сравнению с 92 % и 94 % в остальной популяции). В основе патогенеза ОВИД могут лежать дефекты одного или нескольких генов MHC III класса, картированных в 6 хромосоме. Клиническая картина сходна с таковой при Х-сцепленной агаммаглобулинемии, за исключением часто нормально развитой или даже гиперплазированной ткани небных миндалин и лимфоузлов; гепатолиенального синдрома; большей частоты и тяжести агранулоцитоза; возможности развития оппортунистических инфекций (пневмония пневмоцистная, аспергиллезная, цитомегаловирусная; криптоспоридиоз, кандидоз). Встречаются инфекции, вызванные Mycoplasma hominis, U. Urealiticum, ассоциированные с артритами. Примерно в половине случаев поражается желудочно-кишечный тракт с развитием мальабсорбции или хронической диареи. Усугубляет состояние пациентов снижение толерантности к лактозе, энтеропатия с потерей белка и суперинфицирование кишечника Giardia lamblia и Campylobakter jejuni. Характерным симптомом является нодулярная гиперплазия лимфоидной ткани, гепатоспленомегалия. При ОВИД отмечается необычайно высокая частота лимфоретикулярных и гастроинтестинальных злокачественных опухолей, вероятность которых значительно повышается после 50 лет и составляет 11 – 13 %. Пациенты с ОВИД подвержены развитию аутоиммунных заболеваний (примерно в 22 %случаев), таких как ревматоидный артрит, пернициозная анемия, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, аутоиммунные эндокринопатии. Клинической особенностью ОВИД является формирование неказеозных гранулем, инфильтрирующих печень, легкие кожу и лимфатические узлы.

Значимые лабораторные признаки: резкое снижение концентрации иммуноглобулинов. Выраженность гипогаммаглобулинемии может быть различной. Снижен титр специфических антител, изогемагглютинины не определяются. Возможно снижение В-лимфоцитов периферической крови. Возможна недостаточность количества и функций Т-лимфоцитов.

Терапевтический эффект достигается благодаря “агрессивной” противомикробной терапии и заместительной терапии антителосодержащими препаратами.

2.4.4. Избирательный дефицит IgA. Особое место среди ПИД, связанных с нарушением гуморального звена иммунитета, принадлежит избирательному дефициту IgA – одной из самых частых аномалий иммунной системы. Частота его в популяции по некоторым данным достигает 1:500 и 1:700. Для селективного дефицитаIgA характерно низкое содержание его в сыворотке крови (менее 5 мг/дл у детей старше 1 года). Довольно часто дефицитIgA не имеет клинических проявлений. В случае клинически манифестирующего заболевания развиваются: повторные ОРВИ, бронхиты, инфекции околоносовых пазух, пневмонии, пиодермии, лямблиоз желудочно-кишечного тракта и нодулярная гиперплазия лимфоидной ткани. Недостаточность IgA осложняется аутоиммунными расстройствами, такими как артрит, волчаночно-подобный синдром, аутоиммунные эндокринопатии, хронический активный гепатит, язвенный колит, болезнь Крона, аутоиммунные заболевания крови. Пациенты с дефицитом IgA в значительной степени склонны к атопическим заболеваниям. Особая подверженность тяжелым рецидивирующим инфекциям околоносовых пазух и легких свидетельствует о сопутствующей недостаточности антител подклассов IgG2 и IgG4. У больных с селективной недостаточностью IgA особенно велика вероятность появления анти-IgA антител к донорским компонентам крови. Поэтому возможны осложнения при применении препаратов заместительной терапии. Основной дефект, обуславливающий развитие селективного дефицита IgA, заключается в нарушении терминальной дифференцировки В-лимфоцитов. Избирательный дефицит IgA относится к некорригируемым первичным дефектам иммунной системы. Лечебные мероприятия сводятся к лечению вторичных осложнений инфекционной, аллергической и аутоиммунной природы.

Некоторые ПИД сочетаются со своеобразными клиническими проявлениями, которые являются как бы “маркерами” синдрома. Примерами таких ПИД являются синдромы Вискотта-Олдрича, Луи-Бара и Ди-Джорджи.