Принципы хелатотерапии

Выведение ионов тяжелых металлов из организма под действием хелатирующих реагентов называется хелатотерапией. Один из первых препаратов, который был применен для таких целей – БАЛ (британский антилюизит):

 

В настоящее время в России применяется унитиол
(2,3-димеркаптопропансульфонат натрия):.

 

Этот препарат эффективно выводит из организма мышьяк, ртуть, хром, висмут; менее эффективен он при отравлениях свинцом. Для выведения свинца используются препараты на основе ЭДТА. Поскольку ЭДТА образует прочные комплексы почти со всеми ионами, введение его в организм в больших дозах опасно, т.к. он начнет связывать ионы кальция, что может привести к очень серьезным расстройствам многих функций. Для детоксикации организма при отравлении свинцом используют препарат тетацин-кальций (кальций динатриевая соль ЭДТА; СаNa₂У). Препарат применяют также для выведения кадмия, ртути, урана, иттрия, церия и других редкоземельных металлов, избыточного кобальта. Побочное действие при применении этого препарата может выражаться в снижении концентрации гемоглобина и витамина В₁₂. При долгом приеме тетацина кальция рекомендуется принимать препараты железа и витамин В₁₂. Целесообразность этого легко объяснить самостоятельно с позиций совмещенных равновесий и представлений о металло-лигандном балансе. Наряду с тетацином кальция применяется близкий ему по структуре пентацин (кальций-тринатриевая соль диэтилентриаминопентауксусной кислоты). Его назначают при острых и хронических отравлениях плутонием, радиоактивными иттрием, церием, цинком, свинцом и для выявления носительства этих радионуклеидов.

Основные принципы хелатотерапии можно сформулировать в двух положениях. Вводимый детоксикант: а) должен эффективно связывать ионы-токсиканты; вновь образующиеся соединения должны быть прочнее, чем те, которые существовали в организме; б) не должен разрушать жизненно необходимые соединения; соединения, которые могут образовываться при взаимодействии детоксиканта и ионов биометаллов, должны быть менее прочными, чем существующие в организме.

В последнее время разработаны эффективные хелатообразующие препараты, позволяющие избирательно выводить из организма те или иные ионы. Для выведения железа применяют дефероксамин (производное пропионгидроксамовой кислоты). Для эффективного выведения избыточного железа (гемохроматоз, гемосидероз, острые отравления) необходимо, чтобы препарат был избирателен не только по отношению к ионам железа, но и по отношению к отдельным классам железосодержащих биокомплексов.

Условно обозначим «Fe-гем» все жизненно необходимые соединения железа (гемоглобин, цитохромы, каталаза; «Fe-депо» – все депонированные формы железа, излишнее накопление которых и вызывает патологические состояния, а «Fe-ДФА» - комплекс, образующийся между препаратом и ионами железа. Термодинамические условия эффективной работы препарата формулируются так: K _н(Fe-гем) < Кн(Fe-ДФА) < K _н(Fe-депо)

Дефероксамин действительно не влияет сколько-нибудь существенно на выделение ионов других металлов и не разрушает гем-содержащие соединения, выводя железо из его депонированных форм (ферритин). Для выведения меди (при острых отравлениях и при болезни Вильсона) используется купренил, который является менее специфичным лигандом, он связывает помимо меди также ионы ртути, свинца (что усиливает его достоинства), но также железа и кальция (что может привести к побочному действию препарата).

Наконец, существует препарат, эффективно связывающий почти все токсиканты (ртуть. свинец, мышьяк, кадмий), но не выводящий из организма ионы биометаллов (меди, марганца, железа, цинка, кобальта):сукцимер (димеркаптоянтарная кислота):.

 

Препараты, способные вступать в реакции комплексообразования, используются для лечения различных заболеваний. Так, например, препараты золота (хризанол) применяются при лечении ревматоидного артрита. Атомы золота в степени окисления +1, наиболее активные в физиологическом отношении, стабилизируются серусодержащими лигандами. Лечение препаратами золота называется хризотерапией.

Для лечения некоторых форм онкологических заболеваний используются препараты платины. Цис-изомер дихлородиамминплатины (цис-ДДП) вступает в организме в конкуретные отношения с фрагментами, образованными донорными атомами пуриновых и пиримидиновых оснований, входящих в состав ДНК. Реакция, протекающая по схеме:

 

 

приводит к блокированию участков, принимающих участие в процессе передачи генетической информации. Образование прочных соединений в результате обмена двух лигандов Cl^– в цис-ДДП на атомы азотистых оснований возможно благодаря геометрическому соответствию: расстояние между атомами азота в цепи ДНК примерно соответствует расстоянию между атомами азота в препарате. Препараты платины обладают цитотоксическим действием: они повреждают клетки не только злокачественной опухоли, но и здоровые. Поиск препаратов, в том числе и на основе платины, тормозящих или прекращающих рост клеток злокачественной опухоли, продолжается.