Медиаторы

В начале XX века группа английских физиологов, возглавляемая Дж. Лэнг-ли, показала, что электрическая стимуляция вегетативных нервов вызыва­ет изменения в органах, иннервируемых этими нервами. Оказалось также, что такие изменения можно вызвать инъекцией в организм экстрактов над­почечников. Дж. Лэнгли предположил, что клетки, иннервируемые вегета­тивными нервами, имеют две рецептивные субстанции — тормозную и воз­буждающую.

На основании этих данных Т. Эллиот в 1905 г. выдвинул предположение, что импульсы в вегетативных нервах вызывают выделение адреналина. В 1921 г. австрийский ученый О. Леви обнаружил, что тормозное влияние блуждающего нерва на деятельность сердца опосредуется специфическим веществом, позднее идентифицированным как ацетилхолин. Г. Дейл при­вел веские аргументы в пользу того, что ацетилхолин является медиатором в вегетативных ганглиях и нервно-мышечных соединениях. Однако доказать наличие синаптической передачи с помощью медиатора, а не электричес­кого потенциала стало возможным только в 50-х годах, когда исследовате­ли начали использовать микроэлектроды и электронный микроскоп.

Все медиаторные соединения — это низкомолекулярные водораствори­мые (дипольные) амины или аминокислоты и родственные им вещества. Ацетилхолин и катехоламины синтезируются из циркулирующих в крови предшественников, тогда как аминокислоты и пептиды в конечном счете об­разуются из глюкозы. Свидетельством консерватизма живой природы явля­ется то, что, несмотря на различие циркуляторных систем и метаболичес­ких путей, беспозвоночные и позвоночные животные в равной степени ис­пользуют большинство общих медиаторов (табл. 1.3).

Число пептидов, для которых доказаны медиаторные свойства, постоян­но растет. Многие из этих веществ содержат от 2 до 10 аминокислот, что со­ответствует размеру, с одной стороны, мелких аминокислотных медиаторов, с другой — гормонов. Обилие пептидов создает впечатление неоднородно­сти этой группы веществ. В то же время нарастающая информация о их роли

в организме позволяет увидеть универсальные принципы их действия. Пред­полагается, что нейроэндокринные клетки, секретирующие пептиды, пер­выми появились в эволюции примитивных нервных систем. По-видимому, нейропептиды, производимые ими, достаточно консервативны, поскольку, как уже упоминалось, одинаковые вещества или близкие последовательно­сти аминокислот обнаружены у филогенетически различных ветвей живот­ных — беспозвоночных и позвоночных. Многие из них найдены не только в мозге, но и, например, в кишечнике. Есть предположение, что все пептид-эргические клетки связаны общностью эмбрионального происхождения. Пептиды по сравнению с другими медиаторами оказывают свое действие в чрезвычайно низких концентрациях.

С тех пор как в 1921 г. был идентифицирован первый медиатор, число их в арсенале науки постоянно увеличивается и в настоящее время состав­ляет около 50. Многие биологически активные вещества имеют сходную с ними структуру. Они могут усиливать действие медиаторов (такие вещества называются агонистами) или подавлять их активность (антагонисты). На­пример, лекарственные препараты, снимающие тревогу (седуксен и др.), усиливают действие тормозного нейромедиатора — гамма-аминомасляной кислоты. Антидепрессанты (например, прозак) являются агонистами серо-тонина. Кокаин усиливает действие дофамина. Он связывается с белком, удаляющим дофамин из места его активности, тем самым увеличивая вре­мя его действия. Никотин активирует рецепторы ацетилхолина. Энкефали­ны и эндорфины являются природными лигандами морфиновых рецепто­ров: в норме именно они связываются с рецепторами, с которыми в особых условиях — при употреблении наркотика — взаимодействует морфин.

Важным звеном в нервном пути, который служит мишенью всех нарко­тиков — амфетамина, никотина, алкоголя и опиатов, — является небольшая часть базальных ганглиев, называемая nucleus accumbens (прилежащее ядро). Антипсихотические препараты (нейролептики) предотвращают связывание дофамина с его рецепторами. Содержащие дофамин нейроны, находящие­ся в области вентральной покрышки среднего мозга, посылают свои аксо­ны в префронтальную кору и базальные ганглии, которые участвуют в дви­гательном контроле. Это обусловливает побочное действие длительно при­меняющихся нейролептиков, связанное с развитием дискинезий.

В настоящее время описан еще один класс посредников, имеющих чрез­вычайно малые размеры молекул. К ним относят оксид азота (NO) и оксид углерода, или угарный газ (СО). Оксид азота опосредует действие ацетил­холина при расширении сосудов, в том числе сердечной мышцы. Именно он является активным компонентом нитроглицерина, используемого для расслабления резко суженных венечных сосудов сердца при стенокардии (грудной жабе). Этот посредник обнаружен в 2% клеток мозга. Он крайне токсичен, поэтому используется макрофагами (одним из видов клеток им­мунной системы) для уничтожения бактерий, проникающих в организм. Второй посредник — угарный газ — не менее токсичен и опасен для чело­века. В мозге он выполняет важную роль, активируя вторичный (клеточный) посредник — цГМФ.

Белки, служащие рецепторами нейромедиаторов, можно разделить на два класса в зависимости от механизма их действия. К одному классу относятся белки ионных каналов, меняющие свою форму и открывающие каналы, по которым проходят ионы. Рецепторы другого класса располагаются по сосед­ству с мембранными G-белками, разрывающими богатую энергией фосфат­ную связь в молекуле гуанозинтрифосфата, что инициирует каскад биохими­ческих процессов, ведущих к специфической клеточной реакции через вто­ричные (клеточные) посредники. Эффекты, производимые этими белками, характеризуются медленным началом действия и большей продолжительно­стью, по сравнению с реакциями, связанными с открытием ионных каналов.