Наркотики и дофаминергическая система

Большинство наркотиков воздействует на метаболизм медиаторов, меняя их синтез, транспортировку к месту действия, процесс накопления в везику­лах, выделение, обратное всасывание, скорость инактивации ферментом, чувствительность к рецепторам или их число. Кроме воздействия на конк­ретные медиаторы — все наркотики в той или иной мере влияют на дофа-минергическую систему подкрепления. Рассмотрим механизм действия ряда наркотиков.

Опиаты — производные опиума (вещества, получаемого из опийного мака). Один из природных ингредиентов опиума — морфин — использует­ся как болеутоляющее средство. В настоящее время его получают и синте­тическим путем. Производное морфина — героин — наиболее часто встре­чающийся наркотик. Так же как и человек, животные, получающие возмож­ность вводить себе опиаты через канюлю, соединенную с педалью, нажатие

которой ведет к введению наркотика в мозг или кровь, быстро формируют зависимость от них.

Рецепторы, имеющие сродство к опиатам, были открыты лишь в 1974 г. (Pert e. а., 1974). Через год сразу две группы исследователей смогли найти пептиды, являющиеся природными лигандами морфиновых рецепторов (Hughes e. а., 1975; Terenius, Wahlstrom, 1975). Их назвали энкефалинами и вычленили среди них лей-энкефалин и мет-энкефалин. Приставки лей- и мет- указывают на одну из аминокислот — лейцин или метионин, которые отличают их друг от друга. В настоящее время обнаружено, что энкефали-ны — это лишь два вещества из обширного семейства эндогенных опиатных пептидов.

Их природный синтез начинается с трех предшественников. Проопио-меланокортин дает начало нескольким гормонам гипофиза. Один из них (бета-эндорфин) имеет опиатоподобное действие. Из второго предшествен­ника — проэнкефалина — возникают только энкефалины. Третий предше­ственник — продинорфин — дает начало нескольким динорфинам, еще од­ному, недавно открытому классу опиатов.

Сейчас описано несколько видов опиатных рецепторов. Мю-рецепторы найдены в нейронных путях, опосредующих болевые ощущения. Именно их блокирует налоксон. Дельта-рецепторы обнаружены в структурах лимбичес-кой системы, они участвуют в регуляции эмоций. Каппа-рецепторы найде­ны в коре и обусловливают седативный эффект опиатов. Сигма-рецепторы эбнаружены в гиппокампе, эпсилон — в базальном переднем мозге и вок-эуг гипоталамуса. Таким образом, стимуляция опиатных рецепторов ведет: активации нескольких нейронных систем, имеющих разные функции. Они шзывают аналгезию, гипотермию, подавляют видоспецифические защит­ные ответы (например, затаивание), стимулируют систему подкрепления. |Именно этот последний тип рецепторов объясняет формирование зависи­мости от опиатов (Carlson, 1994).

Искусственное введение микродоз морфина в околоводопроводное се­рое вещество среднего мозга вызывает обезболивание, в преоптическую об-насть гипоталамуса — гипотермию, в область мезенцефалической ретику-тярной формации — успокоение, непосредственно в прилежащее ядро — юдкрепление предыдущего поведения.

Дополнительные эксперименты подтверждают, что опиаты оказывают свой подкрепляющий эффект через дофаминергические нейроны. В лабо-эаторных условиях животные будут нажимать на педаль, вызывая поступ-пение опиатов через канюлю, если инъекции вещества осуществляются в Центральную область покрышки среднего мозга и прилежащее ядро (Bozarth, Wise, 1984). Процесс сопровождается возрастанием активности расположен­ных там дофаминергических рецепторов (Matthews, German, 1984).

Противоположное действие вызывают вещества, блокирующие опиатные рецепторы при непосредственном их введении в вентральную область по­крышки среднего мозга или прилежащее ядро. Животные под воздействи­ем препарата перестают нажимать на педаль, вызывающую внутривенные самоинъекции наркотика (Maldonado e. а., 1993).

Кокаин и амфетамин вызывают сходную клиническую картину, посколь­ку оба действуют как агонисты моноаминов, блокируя обратное всасывание дофамина и норадреналина. Амфетамин, кроме этого, непосредственно сти­мулирует выброс дофамина из депо, а кокаин препятствует обратному вса­сыванию и серотонина. Активность указанных веществ приводит к истоще­нию запасов моноаминов. Эти свойства наркотиков свидетельствуют о том, что они так же, как и опиаты, возбуждают систему подкрепления и усили­вают предшествующее поведение. Более того, их влияние на уровень норад­реналина и серотонина обеспечивает антидепрессивное воздействие. Чис­ло людей, испытывающих депрессию, постоянно увеличивается, что и де­лает эти наркотики особенно опасными.

Особенность употребления кокаина (вдыхание через нос) обеспечивает один из самых быстрых способов активации системы подкрепления. Его действие вызывает эйфорию, активность, болтливость. Наркоманов привле­кает прилив сил и бодрость после вдыхания препарата. Лабораторные жи­вотные, обученные внутривенно вводить себе кокаин, совершают стереотип­ные движения и умывание. Если позволить крысам или обезьянам неогра­ниченно вводить наркотик по собственному желанию, то они часто гибнут от передозировки. Вероятность умереть от передозировки у таких кокаин-зависимых животных выше примерно в три раза, чем у крыс, зависимых от морфия (Bozarth, Wise, 1985).

Регулярное употребление чрезмерного количества кокаина и амфетами­на провоцирует возникновение психозов, сопровождающихся галлюцина­циями, иллюзиями наказания, изменением настроения, стереотипным по­ведением, близким к таковым при параноидальной форме шизофрении. Эти психозы не отличаются от таковых ненаркотического происхождения и обусловлены чрезмерной активацией дофаминергической системы. Возник­нув однажды, они повторяются все чаще и чаще.

Блокада постсинаптических рецепторов дофамина в лимбической систе­ме вызывает смягчение симптомов шизофрении. Амфетамин, как и другие нейролептики, также воздействует на экстрапирамидный тракт, блокируя постсинаптические рецепторы в базальных ганглиях, и именно это служит причиной самых значительных побочных эффектов при длительном исполь­зовании нейролептиков в лечении шизофрении. Основными среди побоч­ных эффектов являются различные двигательные нарушения, поведенчес­ки определяющие болезнь Паркинсона. Среди этих нарушений типичны дрожь, скованность, изменение походки, саливация (слюнотечение). Экст­рапирамидные симптомы представлены двигательными расстройствами, главным образом, дискинезиями, то есть беспорядочными движениями, и акинезиями, то есть отсутствием или замедлением движений.

Марихуана. Первый европеец, закуривший марихуану, — спутник Колумба Родриго де Херес — по прибытии в Испанию был заключен в тюрьму, по­скольку наблюдатели решили, что в него вселился дьявол (Соломзес, 1998). Активным началом марихуаны является тетрагидроканнабинол, стимулиру­ющий рецепторы, которые располагаются в специфических областях мозга

г

Кора Гиппокамп

/

Энтопедунку- _u

лапной ялпп черное Ствол мозга

Рис. 19.6. Ауторадиограмма мозга крысы, инкубированного в растворе, содержащем радиоактив­ные лиганды к рецепторам, которые стимулируются тетрагидроканнабинолом (Carlson, 1994).

(рис. 19.6) (Matsuda е. а., 1990). Чистый тетрагидроканнабинол вызывает анал-гезию, успокоение, стимулирует аппетит, уменьшает тошноту, астматическую атаку, снижает давление внутри глаз у больных глаукомой. Одновременно ухудшаются внимание и память, изменяется восприятие, в том числе воспри­ятие времени. В настоящее время известно вещество, которое является при­родным лигандом этих рецепторов. Оно названо анадамидом, что в переводе с санскритского обозначает наслаждение (Devane e. а., 1992).

Однако до сих пор неизвестно, какие нейроны содержат эти рецепторы. Неизвестно также, каково физиологическое действие этого вещества. Тем не менее можно считать доказанным, что тетрагидроканнабинол влияет на дофаминергические нейроны. В одном из исследований крысам вводили малые дозы тетрагидроканнабинола (ТНС) и методом микродиализа изме­ряли содержание дофамина в прилежащем ядре (Chen e. а., 1990). Оказалось, что введение тетрагидроканнабинола ведет к выделению дофамина в этой области среднего мозга. Однако максимальное увеличение концентрации дофамина происходит не в прилежащем ядре, а в гиппокампе. Высказано предположение, что именно гиппокамп отвечает за выделение дофамина в прилежащем ядре. Курение марихуаны действительно ухудшает память, что проявляется в частой утрате нити разговора курильщиками.

Курение марихуаны представляет собой тот же тип аддиктивного пове­дения, что и перечисленные выше. Доказательством этому может быть тот факт, что наилучшим прогнозом раннего курения марихуаны являются по­веденческие проблемы в подростковом возрасте (Fergusson e. а., 1993). ^Не умея выйти из положения, как это без труда сделал бы взрослый, тинейд­жер обучается менять свое состояние с помощью наркотика.

Рис. 19.7. Д. Уолл. Женщина и ее врач.

Никотин. Известно, что существует два типа рецепторов ацетилхолинй: мускариновые и никтиновые. Именно последние возбуждает никотин. Су­ществует большое количество дофаминергических нейронов, на которых находятся никтиновые рецепторы. Активация этих рецепторов в конечном итоге также приводит к выделению дофамина в прилежащем ядре (Damsma е. а., 1989), что и является основой зависимости от никотина (Wise, 1988).

При курении действие оказывает не только сам никотин, но и комбина­ция веществ, находящихся в табаке (рис. 19.7), именно поэтому воздействие табакокурения разнообразно. Наиболее патогенна способность табака уве­личивать риск возникновения рака дыхательных путей. Рак гортани был у 3. Фрейда, который выкуривал до 20 сигар в день. Тем не менее даже мно­гочисленные операции не заставили его бросить курить, столь сильна при­тягательность системы подкрепления.

Другой механизм воздействия курения обнаружен методом позитронно-эмис-сионной томографии (Fowler e. а., 1996). Результаты обнаружили существенное снижение количества разновидности А фермента МАО. Известно, что ингиби­торы этого фермента являются эффективными антидепрессантами, поэтому воз­никло предположение, что подавление активности МАОЛ может рассматривать­ся как возможный фактор повышения риска курения при депрессиях.

Исследование связывания радиоактивного никотина [Н₃] в различных структурах мозга умерших людей, которые длительно курили при жизни, и

гех, кто не курил хотя бы два последних месяца, обнаружило значимое уве-шчение связывания в первой группе. Нарастание связывания никотина от­мечено в гиппокампе и таламусе и обусловлено увеличением числа рецеп­торов без видимого изменения сродства вещества к рецептору. Более того, увеличение числа рецепторов коррелировало с интенсивностью курения, из­меренной количеством пачек сигарет, выкуренных в течение дня. По-види­мому, такое нарастание числа рецепторов может лежать в основе толерант­ности к никотину и развития аддикции у курильщиков (Leonard, 1999).

С помощью электрофизиологических экспериментов показано, что ку­рение не влияет на выполнение простых задач и его негативное действие проявляется при их усложнении (Пап, Polich, 1996).

Кофеин. Действие кофеина определяется подавлением активности фос-фодиэстеразы, фермента, который в норме инактивирует вторичный по­средник — циклический АМФ. Поскольку цАМФ имеет многочисленные функции и встречается во многих клетках организма, то и действие кофеи­на не является специфическим. Тем не менее есть доказательство того, что кофеин непосредственно активирует дофаминергические нейроны (Wise, 1988), а значит так же, как и все обсуждаемые наркотики, возбуждает сис­тему подкрепления.