Гликогенозы

Гликогенозы - группа наследственных заболеваний, обусловленных недостаточно-стью ферментов, которые участвуют в синтезе и распаде гликогена.

Гликогеноз 1-го типа.

Заболевание возникает в результате снижения активности фермента глюкозо-6- фосфатазы. Существует несколько генетических вариантов, наследующихся ауто- сомно-рецессивно.

Первый вариант возникает в результате мутации структурного гена глюкозо-6- фосфатазы эндоплазматического ретикулума, картированного на хромосоме 17q21. Второй вариант обусловлен мутациями в гене Са2+-связывающего полипептида,

стабилизирующего каталитическую активность глюкозо-6-фосфатазы эндоплазма- тического ретикулума. Локус гена не идентифицирован. Мутационное нарушение его структуры приводит к инактивации и недостаточности фермента. Третий вариант связан с мутациями структурного гена Т1-белка, обеспечивающего микросо- мный транспорт глюкозо-6-фосфата. Этот ген картирован на хромосоме 1 lq23. Снижение концентрации белка Т1 также приводит к недостаточности глюкозо-6-фосфа- тазы. Недостаточность фермента обусловливает гипогликемию даже при малейшем голодании (из-за блокады гликогенолиза и глюконеогенеза) и накопление гликогена в печени, почках и слизистой кишечника, что приводит к дисфункции этих органов. Накопление субстрата блокированной реакции, глюкозо-6-фосфата, в свою очередь, стимулирует гликолиз и накопление лактата. Стимуляция гликолиза ведет к увеличению синтеза глицерола и ацетил-СоА, субстратов и кофакторов синтеза триглицеридов в печени.

Клинические проявления варьируют. Первые признаки заболевания появляются на первом году жизни (чаще в 3—4 месяца) и характеризуются гипогликемией, лак- тат-ацидозом, гепатомегалией и гипогликемическими судорогами. Больные отстают в росте и имеют низкий вес. Наблюдаются локальные отложения жира, преимущественно на щеках («кукольное» лицо), груди, ягодицах, бедрах. Могут возникать ксантомы на локтях, коленях, ягодицах и бедрах. Гипогликемия, чаще бессимптомная, или с судорогами и тяжелым лактат-ацидозом, возникает при малейшем голодании и при отсутствии своевременного диагноза и лечения приводит к смерти в возрасте от 1-го года до 3-х лет. Метаболический ацидоз дает декомпенсацию и развивается респираторный дистресс-синдром при заболеваниях верхних дыхательных путей. Если больной переживает острые метаболические кризы младенческого возраста, течение заболевания становится хроническим. Прогрессирует нарушение функции почек, подагрический артрит, отставание в росте, задержка полового созревания, носовые кровотечения, остеопения, остеопороз, склонность к переломам и гепатомегалия с печеночной недостаточностью. У некоторых больных развивается легочная гипертензия и сердечная недостаточность, приводящая к смерти в юношеском возрасте.

При биохимическом исследовании выявляется лактат-ацидоз, гипогликемия. При биопсии печени отмечается недостаточность глюкозо-6-фосфатазы.

Целью лечения является поддержание нормального уровня глюкозы в крови. Показаны частые кормления в течение дня с ночными назогастральными вливаниями растворов глюкозы (8-10 мг/кг/мин у младенцев или 5-7 мг/кг/мин у детей старше 3 лет) или полный переход на парентеральное питание для купирования гипоглике-мии. Потребление фруктозы и галактозы должно быть ограничено, так как они не могут быть превращены в глюкозу. С возрастом гипогликемия становится менее выраженной. Как крайняя мера, при несостоятельности других методов терапии может использоваться пересадка печени и/или почек.

Гликогеноз 2-го типа.

Заболевание возникает в результате мутации в гене лизосомной кислой a-D-глюко- зидазы, которая обеспечивает деградацию гликогена в лизосомах. Тип наследования заболевания — аутосомно-рецессивный. Ген картирован на хромосоме 17q23. Недостаточность фермента ведет к отложению негидролизованного гликогена в лизосомах мышц - сердечной и скелетных («пенистые» клетки — при морфологическом исследовании), что сопровождается картиной прогрессирующей мышечной дистрофии.

Клинические проявления варьируют. Различают раннюю инфантильную, позднюю инфантильную, ювенильную и взрослые формы с хроническим течением забо-левания. Ранняя инфантильная форма возникает в первые месяцы жизни и характе-ризуется плаксивостью, снижением двигательной активности, генерализованной прогрессирующей мышечной слабостью, включая дыхательную мускулатуру. Наб-людается задержка психомоторного развития: ребенок не держит голову, не сидит, при пальпации может выявляться гипертрофия мышц. Выявляются трудности вскармливания за счетдисфагии, гипотрофия. Характерными признаками заболева-ния являются макроглоссия, выраженная кардиомегалия и гепатомегалия. Смерть больных наступает в возрасте до 1 года от сердечной или сердечно-легочной недос-таточности.

Поздняя инфантильная и ювенильная формы начинаются в младенчестве, в ран-нем и старшем детском возрасте — от 3 до 10 лет. Клинические проявления характе-ризуются прогрессирующей мышечной дистрофией и висцеромегалией (кардиоме-галия, гепатомегалия, спленомегалия). Смерть наступает на втором десятилетии жизни отдекомпенсированной сердечно-легочной недостаточности.

Взрослая форма манифестирует на 2—3 десятилетии жизни и проявляется сим-птомами дистальной миопатии, сколиозом грудного отдела, лордозом, медленно прогрессирующей сердечной недостаточностью. Больные доживают до старости.

Гликогеноз 3-го типа.

Заболевание связано с мутациями структурного гена цитозольной амило-1,6-глюко- зидазы, экспрессирующейся то многих тканях: печени, мышцах, эритроцитах. Ген картирован на хромосоме 1 р21. Как и предыдущие варианты, третий тип гликогено- за наследуется поаутосомно-рецессивномутипу. В популяции евреев-сефардов (выходцев из Северной Африки) болезнь встречается с частотой 1:5400 новорожденных. Амило-1,6-глюкозидаза участвует в метаболизме гликогена в точках ветвления гли- когенового «дерева». Фермент является бифункциональным: с одной стороны, превращает лимит-декстрин в гликоген с наружными цепями нормальной длины и, с другой стороны, освобождает глюкозу путем гидролиза а-1,6-глюкозидной связи. Недостаточность фермента приводит к нарушению гликогенолиза и накоплению в тканях молекул гликогена аномальной формы с укороченными наружными цепями. Также как и при гликогенозах 1 и 2 типов, при этом варианте заболевания нарушение гликогенолиза сопровождается гипогликемией, лактат-ацидозом, гиперкетонемией.

Клинические проявления варьируют. Различают две клинические формы с хро-ническим течением: Ша — при которой возникают симптомы поражения печени и мышц и ШЬ - при которой поражается только печень. Заболевание начинается в возрасте от 6 мес до 3-х лет. Клиническая картина в детском возрасте сходна с та-ковой при гликогенозе I типа. Характерные симптомы — гепатомегалия, отставание в росте, гипотрофия, «кукольное» лицо, локальные отложения жира, кожные ксантомы. Типичны лактат-ацидоз с гиперкетонемией при голодании. Гепатомега-лия с дисфункцией печени, найденная у всех больных в детстве, имеет тенденцию исчезать в постпубертатный период. Больные обычно доживают до взрослого воз-раста, но возможен синдром внезапной смерти младенца. У взрослых больных до-минирует миопатия с прогрессирующей мышечной слабостью при физической нагрузке (иногда в виде шаткой походки), гипотрофия мышц дистальных отделов нижних конечностей (преимущественно икроножных мышц), в более позднем возрасте присоединяется поражение мышц рук.

Диагностика заболевания проводится на основе клинической картины и данных лабораторного исследования: снижения активности амило-1,6-глкжозидазы и отло-жения гликогена измененной структуры в гепатоцитах и мышцах. В плазме крови отмечается увеличение концентрации лактата, мочевой кислоты, холестерина и триглицеридов.

Гликогеноз 4-го типа.

Заболевание возникает в результате мутаций гена микросомной амило-1,4:1,6-глю- кантрансферазы, приводящих к ее недостаточности в печени, мышцах, лейкоцитах, эритроцитах и фибробластах. Ген картирован на хромосоме Зр 12. Тип наследования

- аугосомно-рецессивный.

Амило-1,4:1,6-глюкантрансфераза участвует в синтезе гликогена в точках ветвления гликогенового «дерева». Фермент соединяет сегмент из, по-крайней мере, шести а-1,4-сцепленных глюкозидных остатков наружных цепей гликогена с гликоге- новым «деревом» а-1,6-гликозидной связью. При недостаточности фермента в клетках печени и мышц откладывается амилопектин, что приводит к повреждению клеток. Концентрация гликогена в печени не превышает 5%.

Заболевание манифестирует на первом году жизни неспецифическими гастроин-тестинальными симптомами: рвотой, диареей. По мере прогрессирования заболева-ния возникает гепатоспленомегалия, прогрессирующая печеночная недостаточ-ность, генерализованная мышечная гипотония и атрофия, а также тяжелая кардио- миопатия. Смерть больных обычно наступает до 3-5 лет вследствие хронической пе-ченочной недостаточности, редко — в старшем детском возрасте (до 8 лет).

Лабораторная диагностика основана на обнаружении гликогена с измененной структурой в биоптате печени и снижении активности амило-1,4:1,6-глюкантранс- феразы.

Гликогеноз 5-го типа

Это заболевание представляет собой мышечный вариант гликогеноза, при котором все патологические признаки отмечаются только в мышечной ткани. В основе пато-генеза лежит снижение активности мышечной гликоген-фосфорилазы, которая со-ставляет около 5% всех растворимых мышечных белков. Ген этого фермента локализован в области хромосомы 1 lq 13. Основной тип мутаций - однонуклеотидные замены. Мажорной считают нонсенс-мутацию в 49 кодоне первого экзона. Тип наследования — аугосомно-рецессивный.

Первые признаки заболевания возникают в детском или юношеском возрасте и характеризуются появлением болезненных мышечных спазмов после физических нагрузок, которые исчезают в период расслабления. Мышечные спазмы сопровож-даются выраженным уплотнением мышц. Достаточно часто, во время тонических спазмов, могут наблюдаться выраженные вегетативные симптомы: усиление потоот-деления, тахикардия, побледнение кожных покровов. По мере прогрессирования за-болевания могут формироваться контрактуры крупных суставов.

Диагностика заболевания включает клиническое обследование, определение ак-тивности мышечной гликоген-фосфорилазы в биоптате мышечного волокна. Для подтверждения диагноза проводят молекулярно-генетический анализ с целью обна-ружения мутаций в гене этого фермента.