Адрено-генитальный синдром

Адреногенитальный синдром (АГС) (OMIM: 201910, 202010; 202110; 201710). Наиболее многочисленной и хорошо изученной является группа заболеваний, объединяемая общим названием — адреногенитальный синдром. Общая распространенность всех форм АГС составляет 1:12 000 новорожденных. В основе патогенеза этой груп-

пы заболеваний — нарушение активности одного из ферментов каскада синтеза по-ловых гормонов и стероидных гормонов надпочечников. В том случае, если этиоло-гическим фактором наследственного заболевания служит мутация в генах фермен-тов начальных этапов биосинтеза гормонов, клинические проявления могут наблю-даться у лиц мужского и женского пола и характеризоваться сочетанием симптомов надпочечниковой недостаточности и нарушениями половой дифференцировки. К настоящему времени хорошо описано пять основных вариантов АГС, обусловлен-ных снижением активности основных ферментов стероидного биогенеза (рис. 21.13.), четыре из которых контролируются микросомальными цитохромами (CYP).

АГС-1 встречается крайне редко и обусловлен мутациями в гене CYP I1A, приво-дящими к дефициту холестерол-десмолазы. Этот фермент обеспечивает начальный этап биосинтеза гормонов, в результате которого из холестерола образуется прегне- нолон — предшественник всех трех групп стероидных гормонов. Дефицит прегнено- лона приводит к тяжелой дисфункции коры надпочечников, сопровождающейся на-коплением в них холестерола, выраженными нарушениями водно-электролитного баланса в организме (кахексией, обезвоживанием), гиперпигментацией кожных по-кровов, артериальной гипотензией. У больных мужского пола, наряду с этим отме-чается нарушение строения половых органов — гипоплазия или агенезия гонад.

У больных девочек часто отмечаются признаки вирилизации. При биохимическом анализе в крови больных выявляется увеличение концентрации АКТГ, а в моче — избыточное выделение хлора. Все больные погибают в первый год жизни от интеркур- рентных инфекций.

АГС-2 обусловлен дефицитом фермента 3-р-гидроксистероидной дегидрогеназы, катализирующей превращение прегненолона в прогестерон. Клинически заболева-ние проявляется признаками ложного гермафродитизма у мальчиков и гипертрофи-ей

клитора у девочек. Наряду с этим отмечается различная степень выраженности надпочечниковой недостаточности.

АГС-3 - наиболее распространен и составляет 95% всех случаев врожденной ги-перплазии коры надпочечников. Этиологическим фактором заболевания является мутация в гене CYP21 для микросомального цитохрома Р-450с21, контролирующего синтез фермента 21-гидроксилазы, катализирующего превращение 17-а-гидрокси- прогестерона в 11-дезоксикортизол. Ген локализован на хромосоме 6р21.3 внутри мультигенного комплекса HLA, включающего гены, продукты которых обеспечива-ют иммунные реакции организма (подробнее о генах этого комплекса см. в гл. 24). Помимо функционально активного гена - CYP21 в этом регионе находится неактив-ный псевдоген CYP21P). Ген и псевдоген содержат по 10 экзонов и отличаются по 87 нуклеотидам. Ген и псевдоген находятся в тандемной дупликации с генами, кодирующими С4А- и С4В-компоненты комплемента. Высокая степень гомологии гена и псевдогена, находящихся в непосредственной близости, способствует возникновению нереципрокного спаривания и неравного кроссинговера между сестринскими хроматидами в мейозе, что приводит к перемещению участка активного гена на псевдоген (генной конверсии) или делеции активного гена.

Наиболее частый тип мутаций в гене CYP21 (около 40%) — делеции, в 20% случаев выявляется генная конверсия и в 25% - точковые мутации.

Различают четыре клинических формы АГС 3:1) сольтеряющая форма, составляющая не менее 2/3 всех случаев; 2) вирильная форма; 3) поздний (неклассический) вариант и 4) латентная (бессимптомная) форма. Подавляющее число больных с АГС-3 страдают сольтеряющей и вирильной формой. Все формы заболевания являются аллельными вариантами и связаны с различными нарушениями в одном и том же гене.

Сольтеряющая форма АГС-3 характеризуется сочетанием симптомов вирилиза-ции у девочек и преждевременного полового созревания у мальчиков с выраженной патологией солевого обмена, которая возникает вследствие нарушения функциони-рования ренин-альдостероновой системы и потери способности почек удерживать ионы натрия. Клинически эти нарушения проявляются повторными рвотами, пило- роспазмом, резкой потерей веса, симптомами недостаточности периферического кровообращения, коллаптоидными состояниями. В крови обнаруживается ацидоз и соответствующие метаболическому блоку гормональные сдвиги.

Диагностика заболевания осуществляется на основании характерных клиниче-ских проявлений (особенно выраженных при сольтеряющей форме заболевания), а также на основании биохимического обследования (обнаружение снижения актив-ности 21-гидроксилазы) и молекулярно-генетического анализа. Прямая ДНК-диаг- ностика направлена на поиск наиболее частых мутаций в гене CYP21 — делеции 8 нуклеотидов в 3-ем экзоне и мутации сайта сплайсинга во 2-ом интроне, на долю которых приходится 65% всех мутаций при этой форме АГС. В ряде случаев, проводится косвенная диагностика с использованием в качестве маркеров различных генов HLA.

Вирильная форма АГС 3 у девочек может быть диагностирована в первые дни жизни по наличию признаков маскулинизации, степень выраженности которых значительно варьирует (от гипертрофии клитора, до выраженных нарушений дифференцировки наружных половых органов, затрудняющих определение пола ребенка). Столь раннее выявление признаков вирилизации обусловлено избыточной продук-

цией андрогенов вследствие увеличения уровня адренокортикотропного гормона гипофиза еще при внутриутробном развитии. Внутренние половые органы у девочек сформированы правильно, кариотип 46,XX. Диагностика этого варианта АГС у мальчиков затруднена, так как нарушений развития гениталий у них не наблюдается. Первые признаки заболевания появляются в возрасте 5-7 лет и характеризуются симптомами преждевременного полового созревания. Избыточная стимуляция тес- тикул андрогенами может привести к их выраженным морфологическим изменениям и, в конечном итоге, к бесплодию. В первом десятилетии жизни рост больных, как правило, ускорен, однако в подростковом возрасте приостанавливается.

АГС-4 обусловлен дефицитом фермента 11-Р,-гидроксилазы и по клиническим проявлениям в значительной степени сходен с АГС-3. Характерная особенность этого варианта заболевания — выраженная артериальная гипертензия, приводящая к патологическим изменениям глазногодна, сосудов почек и сердца. Артериальная ги-пертензия возникает в детском возрасте и имеет достаточно злокачественное течение.

АГС-5 встречается крайне редко и обусловлен блокированием превращения прогестерона в 17-а-гидроксипрогестерон. Клинические проявления этого варианта сходны с таковыми при АГС-2.