Никотиновые рецепторы

 

Наиболее хорошо изученным рецептором-ионным каналом является ацетилхолиновый никотиновый рецептор (рис.2) Свое название никотиновый ацетилхолиновый рецептор получил из-за его сродства к никотину. Никотин связывается непосредственно с α-субьединицей рецептора и стимулирует открывание неспецифического катионного канала, сформированного различными комбинациями α2, β, γ, δ и ε субьединиц.

Ацетилхолиновый рецептор – лиганд-зависимый ионный канал в постсинаптической мембране мышечного волокна. Это молекула массой 250 000 дальтон представляет собой пентамерный гликопротеин (рис. 3), состоящий из трансмембранных полипептидов четырех разных типов, каждый их которых кодируется отдельным геном, хотя они все во многом сходны по последовательности аминокислот, что говорит о происхождении их генов от общего гена-предшественника. Два из пяти полипептидов пентамера идентичны и образуют места связывания ацетилхолина. Две молекулы ацетилхолина присоединяются к пентамерному комплексу и вызывают конформационное изменение, приводящее к открытию канала.

Пентамер объединяет:

ü две α-субъединицы (по 461 аминокислоте),

ü одну β-субъединицу (493 аминокислоты),

ü одну γ-субъединицу (506 аминокислот),

ü одну ε-субъединицу (522 аминокислоты).

 

 

 

 

Каждая из субъединиц образует 4 трансмембранных сегмента (4, а), а все вместе 5 субъединиц компактно собраны вокруг центральной ионной поры (рис. 4, б). Когда лиганд, в данном случае ацетилхолин (АХ), присоединяется к сайтам связывания двух альфа-субъединиц, канал открывается и одновалентные катионы двигаются по электрохимическому градиенту.

 

 

 

Ацетилхолин-зависимый канал, подобно потенциал-зависимому натриевому каналу, имеет несколько дискретных альтернативных конформаций и в присутствии лиганда переходит из одного состояния в другое, внезапно открываясь или закрываясь. Связав ацетилхолин и перейдя в открытое состояние, канал остается некоторое время открытым, это время варьирует случайным образом и составляет в среднем 1 мс. При длительном воздействии ацетилхолина (что в нормальных условиях случается редко) канал переходит в состояние десенсибилизации, аналогичное инактивированоому состоянию натриевых каналов. В открытой конформации канал имеет просвет, сужающийся от наружного конца диаметром 2,5 нм к внутреннему концу диаметром 0,65 нм. Заряды распределены по стенке канала таким образом, что отрицательные ионы не проходят через него, а положительные могут проникать в клетку. Ток создают в основном ионы натрия и калия, а также некоторое количество ионов кальция. Так как в отношении катионов заметной избирательности нет, вклад каждого иона в канальный ток зависит от его концентрации и электрохимической движущей силы. Открытие каналов в ацетилхолиновых рецепторах приводит к значительному притоку катионов в клетку и в результате к деполяризации мембраны.

Никотиновые холинергические рецепторы подразделяют на два типа:

Ø мышечные никотиновые рецепторы: ионный канал данного рецептора существует в дискретных открытом и закрытом состояниях. В открытом состоянии рецептор может пропускать ионы Na⁺ та К⁺ и, в меньшей мере, двухвалентные катионы. Проводимость ионного канала при этом является постоянной величиной. Тем не менее, время существования канала в открытом состоянии является характеристикой, которая зависит от напряжения приложенного к рецептору потенциала, при этом рецептор стабилизируется в открытом состоянии при переходе от малых значений напряжения (деполяризация мембраны) к большим (гиперполяризация). Длительно действующая аппликация ацетилхолина и других агонистов рецептора приводит к снижению его чувствительности к рецепторной молекуле и увеличению времени пребывания ионного канала в закрытом состоянии – то есть у никотинового рецептора наблюдается явление десенсетизации.

Ø нейрональные никотиновые рецепторы: данный рецептор обладает необыкновенные вольт-зависимыми свойства: общеклеточный ток, записанный в физиологическом состоянии, при наложении деполяризационных величин электрического потенциала указывает на достоверное уменьшение прохождение ионов через ионные каналы; при этом это явление регулируется концентрацией в растворе ионов Mg²⁺. Для сравнения, никотиновые рецепторы на мышечных клетках не претерпевают никаких изменений ионного тока при изменении значений мембранного электрического потенциала, а N-метил-D-аспартатний рецептор, которому также присущая высокая относительная проницаемость для ионов Са²⁺, обладает обратной картиной изменения ионных токов в ответ на смену электрического потенциала и наличие ионов магния: при повышении электрического потенциала до гиперполяризущих величин и повышении концентрации ионов Mg²⁺ ионный ток через данный рецептор блокируется.

Другое важное свойство нейрональных никотиновых рецепторов – это их реакция на стимуляцию:

ü экспозиция высоких концентраций ацетилхолина приводит к очень быстрой десенсетизации ответа отдельного канала и быстрого падения электрического ответа всей клетки;

ü повторная экспозиция коротких импульсов ацетилхолина также приводит к уменьшению максимальной амплитуды рецепторного ответа. При этом энергетический подкорм клетки высокоэнергетическисодержащими молекулами (АТФ, фосфокреатин, креатин-фосфокиназа) или промежуточными продуктами их метаболизма способно предотвратить такое уменьшение.

 

Оба типа рецептора стимулируют токи Na⁺, K⁺ и Ca²⁺ за счет того, что формируют ионные каналы с электропроводимостью 50 pS (мышечный) и 15-40 pS (нейрональный), однако эти каналы существенно различаются по структуре.

Полипептидная цепь каждой из субъединиц 4 раза пронизывает мембрану. Альфа субъединица, связывающая ацетилхолин, имеет 7, а бета-субъединица – 4 изоформы.

В специализированных тканях никотиновый рецептор представлен в огромных количествах, возможно, поэтому он является наиболее изученным. Так, например, при нейромышечной передаче события развиваются следующим образом. Ацетилхолин, секретируемый из пресинаптической мембраны в синаптическую щель, взаимодействует с рецепторами постсинаптической мембраны. Это позволяет Na⁺ входить через никотиновые каналы, вызывая, таким образом, локальную деполяризацию, которая приводит, в конечном счете, к сокращению мышцы.

В нейромышечной системе ацетилхолин действует через никотиновые холинергические рецепторы и вызывает сокращение скелетной мускулатуры. Он также передает сигнал внутри нервной системы. Эти рецепторы являются неспецифическими ионными каналами, которые проводят Na⁺ и K⁺. Антагонистом для никотиновых рецепторов является тубокурарин.