КАЧЕСТВЕННЫЕ (СТРУКТУРНЫЕ) ГЕМОГЛОБИНОПАТИИМатериалы представлены из учебного пособия РУДН Анемии. Клиника, диагностика и лечение / Стуклов Н.И., Альпидовский В.К., Огурцов П.П. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013. – 264 с. Копирование и тиражирование материалов без указания авторов запрещено и преследуется по закону. Образование генетически обусловленного аномального гемоглобина может происходить в результате: - Замещения некоторых аминокислот, находящихся на поверхности полипептидных цепей глобина, что может сопровождаться снижением растворимости аномального гемоглобина (H, S, C и другие); - Замещения аминокислот в области геминового кармана (места фиксации гема), которое стабилизирует молекулу в форме метгемоглобина (HbM), обладающего повышенным сродством к кислороду, и вызывает развитие эритроцитоза и цианоза; - Замещения или изменения последовательности аминокислот в α- или β-цепях, вызывающее дестабилизацию молекулы гемоглобина (нестабильные гемоглобины); - Образования атипичных тетрамеров, состоящих из нормальных цепей (Hbβ4,Hbγ4). Основываясь на указанных механизмах возникновения аномальных гемоглобинов, предлагаем следующую клиническую классификацию качественных, или структурных, гемоглобинопатий: 1. Серповидно-клеточная болезнь: SS-гемоглобинопатия и ее варианты (S-талассемия,SC, SD, SE и другие). 2. Гомозиготные гемоглобинопатии (CC, DD, EE), характеризующиеся доброкачественным течением. 3. Гемоглобинопатии, вызывающие цианоз и нередко эритроцитоз (М-гемоглобинопатии и другие гемоглобинопатии с повышенным или пониженным сродством аномального Hb к кислороду). 4. Гемоглобинопатии, обусловленные наличием нестабильных гемоглобинов и характеризующиеся несфероцитарной гемолитической анемией с тельцами Гейнца в эритроцитах. 5. Lepore-гемоглобинопатия, возникающая вследствие слияния β-цепей и напоминающая β-талассемию. 6. Гемоглобинопатия Constant-Spring, характеризующаяся удлиненной α-цепью вследствие мутации терминального кодона и клинически напоминающая α-талассемию. Для обозначения аномальных гемоглобинов вначале использовались буквы латинского алфавита, но затем число вновь открытых аномальных гемоглобинов быстро превысило возможности алфавита (сейчас их известно более 400). Поэтому для их идентификации в настоящее время употребляют названия городов, областей, лабораторий или больниц, где открыт аномальный гемоглобин, или даже фамилия больного, у которого он был найден. Для более полного описания аномального гемоглобина принято указывать характер замещения аминокислот, а также в какой из цепей глобина и в каком положении оно происходит. Для примера можно привести формулы некоторых аномальных гемоглобинов: - Стабильные гемоглобины: HbSα2β26 Глу→Вал - Гемоглобины, вызывающие цианоз: HbZurichα2β7 Гис→Арг - Нестабильные гемоглобины: Hb Можайск α2β26 Гис→Арг Подавляющее число аномальных гемоглобинов встречается среди небольших групп родственных людей: членов одного рода, племени или даже одной семьи. Некоторые из них получили большое распространение и присутствуют в крови жителей определенной географической области. Однако, существуют аномальные гемоглобины, которые присутствуют в крови миллионов людей, особенно HbS, число носителей которого превышает 300 млн. человек. Это создает не только научные, но и огромные клинические проблемы.
Серповидно-клеточная анемия (СКА) Серповидно-клеточная анемия, впервые писанная в 1910 году чикагским врачом Herrick, является гомозиготным состоянием по HbS, то есть в эритроцитах больных содержится HbSS. Патогенез основных клинических проявлений СКА Замена в β-цепи HbS в 6 положении положительно заряженной глютаминовой кислоты на нейтральный валин приводит к резкому уменьшению растворимости HbS в восстановленном состоянии (после отдачи кислорода): растворимость становится в 50 раз меньше, чем растворимость HbА. Восстановленный HbS после дезоксигенации в условиях низкого парциального давления кислорода (35 – 45 мм рт. ст.), существующего в капиллярах и венулах, переходит в гель с образованием полукристаллических овальных тактоидов, придающих эритроциту форму серпа. Попадая в легкие и вновь присоединяя кислород, часть серповидных эритроцитов при присоединении кислорода восстанавливают обычную форму. Этот феномен называется обратимой серповидностью и более характерен для молодых эритроцитов. Основными следствиями изменения формы эритроцитов, содержащих HbSS, является способность серповидных эритроцитов прилипать к эндотелию, а также повышение их вязкости: в оксигенированном состоянии адгезивность серповидных эритроцитов превышает таковую у нормальных эритроцитов в 1,5 раза, а в дезоксигенированном состоянии – в 10 раз. Все это создает условия для закупорки и тромбирования мелких сосудов, что приводит к нарушению оксигенации тканей и тканевой гипоксии с асептическими некрозами, что сопровождается интенсивными болями. Весь этот процесс, который в большинстве случаев определяет клинику СКА, обозначается как вазооклюзионный синдром. Удаление склеившихся серповидных эритроцитов осуществляется макрофагами, то есть, для СКА, в основном, характерен внутриклеточный гемолиз. Но он редко (за исключением гемолитических кризов) носит интенсивный характер, поэтому анемия при СКА нерезко выражена: Hb в пределах 70 – 90 г/л. Известен целый ряд факторов, влияющих на выпадениеHbS в осадок и образование серповидноклеточных эритроцитов. Как видно из таблицы, существенную роль в образовании серповидных эритроцитов играет присутствие других гемоглобинов. Так, наличие в эритроцитах HbА у гетерозигот препятствует выпадению HbS в осадок. Для образования серповидных эритроцитов у гетерозигот HbАS необходимо падение парциального насыщения крови кислородом до 10 мм рт. ст., которое в организме не встречается, поэтому в крови гетерозигот«серпов» не бывает. Но они могут появляться при попадании организма в условия экстремальной гипоксии (полет на негерметичном самолете, подъем на большую высоту, наркоз). Для сравнения: у больных СКА серповидные эритроциты образуются при парциальном давлении кислорода 60 мм рт. ст., которое существует в капиллярах и венулах. Сходной, но меньшей протективной способностью предотвращать образование серповидных эритроцитов обладают HbF и гетерозиготное состояние по α-талассемии. Напротив, присутствие HbC, D, G и некоторых других гемоглобинов способствует образованию «серпов». Факторы, влияющие на феномен серповидности при СКА
HbS широко распространен в Африке, главным образом, в центральной и восточной ее частях. В Уганде (Восточная Африка) HbS встречается у 41-50% населения. HbS распространен также в отдельных районах Греции, Турции, стран Среднего Востока и Индии. Среди негритянского населения Южной Америки, США и стран Карибского бассейна общее число носителей HbS составляет почти 300 млн. человек. Предполагается, что плазмодии малярии, требующие для своего развития кислород, создают в эритроците состояние гипоксии, что у гетерозигот с HbАS, несмотря на присутствиеHbА, вызывает выпадение HbS в осадок и образование серповидных эритроцитов, которые у людей с HbАS, благодаря протективному действию HbА, отсутствуют. Гетерозиготные HbАS-эритроциты, содержащие плазмодий, приобретая серповидную форму, активно фагоцитируются макрофагами, и, таким образом, цикл развития плазмодия прерывается. При этом заболевание (малярия) протекает в более легкой форме и не сопровождается летальными исходами. Это создает преимущество для носителей HbS по сравнению с остальной популяцией, эритроциты которой содержат только нормальный HbА. Клиника Клиническая картина СКА, развивающаяся у лиц, гомозиготных по HbS, складывается из симптомов, связанных с вазоокклюзионным синдромом и повышенным гемолизом. Симптоматика СКА обнаруживается обычно через 6 месяцев после рождения ребенка, что обусловлено исчезновением из эритроцитов ребенка HbF, преобладающего в первые месяцы жизни и препятствующего выпадению HbS в осадок. В клинической практике дети с СКА в наибольшей степени страдают от болевых вазоокклюзионных кризов, вызванных закупоркой мелких сосудов, ишемией и даже некрозом окружающих тканей. Наиболее часто в результате вазоокклюзии страдают кости и суставы, поскольку питающие их сосуды не имеют коллатералей. Блокада микроциркуляции в костных сосудах приводит к резкой болезненности суставов кистей рук и стоп (серповидно-клеточный дактилит или hand-footsyndrome), асептическому некрозу головок бедренной и плечевой костей. Нередко развиваются трофические язвы нижних конечностей. Нарушение оксигенации эритроцитов в легких в результате воспалительных легочных заболеваний, тромбоэмболии и жировой эмболии (поскольку в костном мозге также могут развиваться некрозы), может привести к окклюзии легочных сосудов, и, как следствие, к выраженной дыхательной недостаточности. Возможны окклюзии мозговых сосудов с картиной острого нарушения мозгового кровообращения и сосудов почек с гематурией и даже развитием острой почечной недостаточности. Тромбоз сосудов сетчатки глаз нередко служит причиной слепоты у таких больных. Таким образом, полиорганность вазоокклюзионного синдрома при СКА очевидна и нередко угрожает жизни пациента. Напротив, интенсивность гемолиза при СКА, как правило, невысока. С детства развивается умеренная анемия Hb 70 – 80 г/л, которая в целом неплохо переносится, но вызывает хроническую тканевую гипоксию, что придает больным характерный внешний облик: астеническое телосложение, длинные и тонкие конечности, увеличение размеров живота из-за гепатоспленомегалии и, нередко, башенный череп. Наблюдается также инфантилизм с признаками гипогонадизма. Вазоокклюзия также имеет место в сосудах селезенки, что приводит к развитию инфарктов селезеночной пульпы с последующим фиброзом ткани селезенки, что сопровождается уменьшением ее размеров и снижением способности участвовать в иммунных реакциях. Развивается «функциональный аспленизм», что значительно снижает устойчивость больных СКА к инфекциям, которые могут приобретать септический характер. При относительно стабильном течении анемии у больных СКА может наблюдаться резкое снижение гемоглобина вследствие гипергемолитических, апластических и секвестрационных кризов. Гипергемолитические кризы характеризуются резким усилением гемолиза, которое вызывает резкое снижение уровня гемоглобина и усиление желтухи. Причиной развития гипергемолитических кризов чаще всего являются малярия и другие инфекции, которые носят септический характер. Апластические кризы проявляются снижением уровня гемоглобина, панцитопенией и ретикулоцитопенией. Считается, что причиной развития апластических кризов является воздействие парвовирусана стволовые клетки больного. Секвестрационные кризы характеризуются резким падением уровня гемоглобина без признаков усиления гемолиза. При этом отмечается увеличение размеров печени и селезенки, в которых скапливается (секвестрируется) большая масса эритроцитов. Причиной этих кризов является нарушение оттока крови от этих органов вследствие тромбозов венозных сосудов. Лабораторные данные Анемия при СКА носит нормохромный характер. При СКА, в отличие от носительстваHbS, эритроциты в форме серпа могут быть видны в обычных мазках крови (рис. 47), где также нередко присутствуют мишеневидные эритроциты, нормобласты и эритроциты, содержащие базофильную пунктацию и тельца Хавел-Жолли.Нередко наблюдается лейкоцитоз и умеренный моноцитоз. Характерно замедление СОЭ.В костном мозге обнаруживается гиперплазия красного ростка кроветворения.Отражением гемолитического процесса при СКА являются ретикулоцитоз, гипербилирубинемия и уробилинурия. Диагностика Диагноз СКА (или серповидно-клеточной аномалии) устанавливается на основании положительных результатов проб на серповидность. Наиболее распространены проба с метабисульфитом и проба наложения жгута на основание пальца, при которых создаются условия для ускоренного восстановления гемоглобина и перехода эритроцитов, содержащих HbS, в серповидную форму. Окончательным подтверждением диагноза СКА может служить обнаружение HbS при электрофорезе гемоглобина на бумаге или геле (крахмальном, агаровом или акриловом).
Лечение Лечение СКА настоящее время носит в основном симптоматический характер. В период клинико-гематологической компенсации в основном осуществляются мероприятия, направленные на предотвращение обострений заболевания, которые включают: - Регулярные профилактические осмотры; - Организацию адекватного пита-ния; - Профилактику инфекций приме-нением антибиотиков пролонги-рованного действия и всех стандартных иммунизаций; - Постоянную противомалярийную профилактику; - Ежедневный прием фолиевой кислоты. Вне ремиссии лечение СКА определяется характером криза, преобладающего в клинической картине заболевания. При болевых (тромботических) кризах для улучшения микроциркуляции в мелких сосудах рекомендуется насыщение организма жидкостями (в/в 5% раствор глюкозы, растворы низкомолекулярного декстрана или реополиглюкина) и щелочными солями (бикарбонат натрия и сернокислая магнезия); назначение анальгезирующих, седативных и сосудорасширяющих средств и антикоагулянтов. Эффективность в лечении болевых кризов препаратов фенотиазинового ряда, производных салициловой кислоты и мочевины, уменьшающих феномен серповидности invitro, окончательно не установлена. При гемолитических секвестрационных кризах, сопровождающихся быстрым падением уровня гемоглобина до 6 г/дл и ниже, показано переливание эритроцитарной массы, а при наличии тромботического компонента – мероприятий, использующихся для лечения болевых кризов. Больным СКА со значительной спленомегалией и панцитопенией вследствие гиперспленизма рекомендуется удаление селезенки, хотя в остальных случаях СКА спленэктомия неэффективна. В последние годы среди средств, уменьшающих феномен серповидности при СКА, хорошо изучена гидроксимочевина (Hydrea). Гидроксимочевина через индукцию ГТФ-связывающего белка SAR стимулирует синтез γ-цепей глобинов, что доказано в клинических исследованиях. Гипометилирование ДНК увеличивает количество фетального гемоглобина у взрослых. Доказано, что ежедневное применение гидроксимочевины повышает в эритроцитах большинства больных СКА уровень HbF до 20 – 30%, препятствующего выпадению HbS в осадок и уменьшает способность серповидных клеток прилипать к сосудистому эндотелию, причем это отмечается даже до повышения содержания HbF в эритроцитах. Ежедневный прием гидроксимочевины в дозе 10 – 15 мг/кг приводит к значительному уменьшению частоты болевых кризов, возрастает уровень гемоглобина, снижается потребность в гемотрансфузиях. Значительно улучшается качество жизни больных. У части больных с функциональным аспленизмом восстанавливается функция селезенки. Наиболее эффективна гидроксимочевина у подростков и взрослых. В некоторых случаях СКА для получения клинического и гематологического эффекта доза гидроксимочевины может быть увеличена до 30 мг/кг/день. Имеется опыт восьмилетнего непрерывного использования препарата у больных СКА без существенного нарушения функции костного мозга. Конечно, снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов при длительном приеме гидроксимочевины наблюдается у всех больных СКА, поэтому необходимо выполнять анализы крови каждые 4 – 8 недель. Оптимальным в процессе лечения считается уровень гранулоцитов более 2000/мкл, а тромбоцитов – более 80000/мкл. Не описано ни одного случая возникновения лейкемии или других опухолей у больных СКА, многие годы получающих терапию гидроксимочевиной. Аналогичное положительное действие гидроксимочевина оказывает и при других типах серповидноклеточной болезни:HbSCHbS-β-талассемии. В лечении СКА используется и другая терапия, направленная на увеличение экспрессии нормального гена с целью компенсации эффекта мутации в другом гене, что может достигаться приемом аналога цитидина децитабина. Ингибиторы гистондеацетилазы (бутират) через усиление ацетилирования гистонов увеличивает скорость транскрипции γ-глобина. Вальпроат и аналоги талидомида, через активацию p38 MAP-киназного пути, способны индуцировать экспрессию генов γ-глобина. Требуется проведение дальнейших клинических исследований для оценки безопасности указанных препаратов. Наиболее эффективная стратегия в лечении серповидно-клеточной анемии – трансплантация костного мозга (КМ) с целью восстановления синтеза гемоглобина А. Однако, доступность этого метода ограничена тяжестью процедуры, недостатком доноров, необходимостью проведения тяжелой супрессивной терапии после трансплантации КМ. Особое внимание сегодня уделяется успехам клеточной инженерии, целью которой является внедрение генного вектора, отвечающего за синтез фетального гемоглобина, в гемопоэтические клетки. Однако, учитывая внедрение в геном хозяина чужеродного генетического материала, вопрос проонкогенности является объектом интенсивного изучения. Течение и прогноз СКА свойственно волнообразное течение: периоды обострения (кризы) сменяются периодами относительного благополучия. Ранее многие больные СКА умирали в детстве от инфекционных осложнений и тяжелых гемолитических кризов. В настоящее время при проведении всех необходимых профилактических мероприятий, включая прием гидроксимочевины, многие больные доживают до старости и даже имеют детей. Особенно благоприятно и почти бессимптомно СКА протекает у больных с персистирующим носительством HbF. Серповидно-клеточная анемия – гетерозиготное состояние по HbS (HbАS) в обычных условиях не сопровождается какими-либо клиническими проявлениями, кроме наблюдающихся в редких случаях изогипостенурии и гематурии. Эти осложнения, по-видимому, обусловлены высокой осмолярностью, которая создается в почечной паренхиме, способной вызвать серповидность и связанную с ней нарушение микроциркуляции в почках. При некоторых экстремальных ситуациях, сопровождающихся падением парциального давления кислорода (при подъеме на высоту, полете в негерметичной кабине самолета, гипоксии во время наркоза) у носителей HbS может наступить образование значительного количества серповидных эритроцитов, способных вызывать вазоокклюзионные кризы.
|
