Антибиотикорезистентность, ассоциированная с модификацией мишени

Маркером наличия ПСБ является резистентность стафилококков к метициллину или оксациллину. Такие стафилококки обозначаются как метициллинрезистентные стафилококки (MRSA). При инфекциях, вызываемых MRSA, все b–лактамы следует считать клинически неэффективными и не использовать в терапии. В настоящее время распространенность MRSA в отделениях реанимации, онкологии и гематологии превышает 50 %.

Резистентность пневмококков к b–лактамам обусловлена появлением в генах, кодирующих ПСБ, чужеродной ДНК. При этом перекрестная резистентность между отдельными b–лактамами неполная. Значительная часть штаммов, резистентных к пенициллину, сохраняет чувствительность к цефалоспоринам 3–го поколения и карбапенемам. К настоящему времени накоплены данные, свидетельствующие о сохранении клинической эффективности b–лактамов при инфекциях дыхательных путей, вызываемых штаммами пневмококков с промежуточным уровнем резистентности, однако при пневмококковых менингитах эффективность b–лактамов заметно снижается.

Среди Грам- бактерий резистентность, связанная с модификацией ПСБ, встречается редко. Определенное значение этот механизм резистентности имеет у H. influenzae и N. gonorrhoeae. Данные микроорганизмы проявляют резистентность не только к природным и полусинтетическим пенициллинам, но и к ингибиторзащищенным препаратам.

Модификация мишени действия макролидов и линкозамидов (50S субъединицы бактериальной рибосомы) происходит путем метилирования участка связывания антибиотика с рибосомой.

3. Снижение проницаемости КС для антибиотика. Транспорт гидрофильных антибиотиков внутрь микробной клетки осуществляется через пориновые каналы. Эффективность транспорта определяет уровень естественной чувствительности бактерий к антибиотикам. При нарушении структуры пориновых каналов или их утрате в результате мутаций эффективность транспорта антибиотиков снижается и формируется резистентность. Этот механизм широко распространен среди Грам- бактерий и является наименее специфичным в отношении антибиотиков разных групп.

Снижение проницаемости внешних структур как один из механизмов резистентности к b–лактамам встречается практически среди всех Грам- бактерий. Резистентность к b–лактамам, связанная со снижением проницаемости, характеризуется внезапным или постепенным развитием перекрестной резистентности микроорганизмов к другим антибиотикам.

4. Блокада механизмов транспортировки антибиотика внутрь бактериальной клетки. Напр., при нарушении функции пермеаз, доставляющих антибиотик внутрь клетки, возникает резистентность к аминогликозидам и тетрациклинам.

5. Снижение физиологической роли мишени и формирование метаболического «шунта».

Роль мишени снижается, но поражение мишени не ведет к гибели микробной клетки, поскольку другие структуры берут на себя функцию мишени, т. е. микроорганизм находит ободной путь осуществления функции. Если мишенью действия антибиотика является ключевой фермент какого-либо метаболического пути, резистентность может сформироваться в результате продукции микроорганизмом нового фермента, который не связывается с антибиотиком и сохраняет активность в его присутствии – метаболический «шунт».

6. Активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс). Известны четыре семейства транспортных систем белковой природы, переносящих антибиотики из внутренней среды бактерий. Некоторые из них осуществляют выведение определенных препаратов, другие активны в отношении целых групп антибиотиков.

Гены, кодирующие систему активного выведения антибиотиков, локализуются на плазмидах.

7. Модификация структуры молекулы антибиотика, приводящая к утрате биологической активности.

Наиболее частые механизмы резистентности бактерий к антибиотикам приведены в табл. 51.

Таблица 51