БАЗИСНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Фармакотерапия ревматоидного артрита основана на применении базисных противовоспалительных препаратов (табл. 44-5), лечение которыми следует начинать как можно раньше, желательно в пределах первых 3 мес от момента выявления симптомов болезни. Раннее назначение базисных противовоспалительных препаратов способствует улучшению функции суставов и замедлению прогрессирования их деструкции, позволяет уменьшить потребность в НПВП и ГК (а следовательно, снижает риск развития побочных эффектов, возникающих на фоне лечения этими препаратами), снизить риск инвалидизации, улучшить качество жизни и прогноз. К недостаткам и ограничениям терапии базисными противовоспалительными препаратами относят трудно прогнозируемую эффективность и токсичность, невозможность достигнуть длительной ремиссии (при прекращении лечения обычно наступает обострение), побочные реакции (см. табл. 44-5). Поэтому необходим тщательный мониторинг (табл. 44-6), а в некоторых случаях немедленное прерывание лечения. Женщинам детородного возраста, принимающим базисные противовоспалительные препараты, необходима контрацепция.

Динамическое наблюдение за эффективностью и побочными эффектами лечения базисными противовоспалительными препаратами должно осуществляться врачом-ревматологом и, в виде исключения, врачом общей практики при консультативной поддержке врача-ревматолога.

Таблица 44-5. Базисные противовоспалительные препараты

Препарат	Времянаступленияэффекта, мес	Доза	Побочные эффекты
Метотрексат	1-2	7,5-15 мг/нед внутрь дробно (максимально 17,5-25 мг/нед), совместно с фолиевой кислотой в дозе 1-5 мг/сут	Поражение ЖКТ, стоматит, сыпь, кожный зуд, алопеция, головная боль, поражение печени, редко миелосупрессия, гиперчувствительный пневмонит
Лефлуномид	1-2	По 100 мг/сут в течение 3 дней, затем по 20 мг/сут	Поражение ЖКТ (диарея и др.), поражение печени, алопеция, кожная сыпь, кожный зуд, колебания АД, редко миелосупрессия
Гидроксихлорохин	2-6	400 мг/сут [6 мг(кг·сут)] внутрь в 2 приёма после еды	Редко сыпь, кожный зуд, диарея, ретинопатия, нейромиопатия
Сульфасалазин	1-2	0,5 г/сут внутрь с постепенным увеличением до 2-3 г/сут в 2 приёма после еды	Сыпь, редко миелосупрессия, поражение ЖКТ, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, повышение активности печеночных ферментов, олигоспермия
Соли золота (водорастворимые)	3-6	Вначале пробная доза 10 мг внутримышечно, затем 25- 50 мг/нед до суммарной дозы 1000 мг; затем 25-50 мг в 2-4 нед	Сыпь, стоматит, миелосупресия, тромбоцитопения, протеинурия, гиперчувствительный пневмонит
Ауранофин*	4-6	3-9 мг/сут	Сыпь, стоматит, миелосупресия, фотосенсибилизация, протеинурия
Азатиоприн*	2-3	50-100 мг/сут внутрь; максимально 2,5 мг(кг·сут)	Миелосупрессия, редко поражение печени, лихорадка, поражение ЖКТ, инфекции (герпес и др.), развитие опухолей
Пеницилламин*	3-6	250-500 мг/сут внутрь в 2 приёма с постепенным увеличением до 750-1000 мг/сут	Сыпь, кожный зуд, протеинурия, гематурия, цитопения, гиперчувствительный пневмонит, СКВ, полимиозит, миастения
Циклофосфамид**	2-3	50-100 мг/сут внутрь; максимально 2,5 мг(кг·сут)	Тошнота, аменорея, миелосупрессия, геморрагический цистит, риск инфекции и опухолей
Циклоспорин	1-2	Менее 5,0 мг(кг·сут)	Нарушение функции почек, АГ
Инфликсимаб	Очень быстро, иногда после первой инфузии	3 или 5 мг/кг внутривенно (при анкилозирующем спондилите), затем повторно в той же дозе через 2 и 6 нед, затем каждые 8 нед	Постинфузионные реакции, инфекционные заболевания (в том числе туберкулёз и оппортунистические инфекции)

* Применяют крайне редко.

** Применяют только для лечения ревматоидного васкулита.

Таблица 44-6. Рекомендации по динамическому наблюдению за побочными эффектами на фоне лечения противоревматическими препаратами

Препараты	Побочные эффекты, требующие наблюдения	Базовое исследование	Наблюдение в динамике	Лабораторные исследования
НПВП	Поражение ЖКТ	Общий анализ крови, креатинин, АСТ, АЛТ	Чёрный кал, диспепсические явления, боль в животе, отёки, затруднение дыхания	Общий анализ крови 1 раз в год. АСТ, АЛТ, креатинин (по мере необходимости)
ГК	АГ, гипергликемия	Измерение АД, денситометрия у больных с высоким риском остеопороза	Измерение АД каждый визит, полиурия, полидипсия, отёки, одышка, нарушения зрения, ожирение	Концентрация глюкозы 1 раз в год
Противомалярийные средства	Поражение сетчатки	Не требуется, за исключением пациентов старше 40 лет, имеющих заболевания глаз в анамнезе	Нарушение зрения, фундоскопия и поля зрения каждые 6- 12 мес	Не требуются
Сульфасалазин	Миелосупресия	Общий анализ крови, АСТ и АЛТ	Признаки миелосупрессии, фотосенсибилизация, сыпь	Общий анализ крови каждые 2-4 нед в течение первых 3 мес, затем каждые 3 мес
Метотрексат	Миелосупресия, печёночный фиброз, лёгочные инфильтраты или фиброз	Общий анализ крови, рентгено скопия грудной клетки, маркёры гепатита В и С (группы с высоким риском), АСТ, АЛТ, альбумин, ЩФ, креатинин	Признаки миелосупресии, одышка, тошнота/рвота, увеличение лимфатических узлов	Общий анализ крови, тромбоциты, АСТ, альбумин, креатинин (каждые 4-8 нед)
Препараты золота	Миелосупресия, протеинурия	Общий анализ крови и мочи, тромбоциты, креатинин	Признаки миелосупресии, отёки, сыпь, язвы в ротовой полости, диарея	Общий анализ крови и мочи, тромбоциты каждые 1-2 нед в течение первых 20 нед, затем во время каждой инъекции
Азатиоприн	Миелосупресия, гепатотоксичность, лимфопролиферация	Общий анализ крови, тромбоциты, креатинин, АСТ, АЛТ	Признаки миелосупресии	Общий анализ крови и количества тромбоцитов каждые 1- 2 нед, при изменении дозы и каждые 1-3 мес в дальнейшем
Циклофосфамид	Миелосупрессия, миелопролиферация, другие злокачественные новообразования, геморрагический цистит	Общий анализ крови и мочи, тромбоциты, креатинин, АСТ, АЛТ	Симптомы миелосупрессии, гематурия	Общий анализ крови каждые 1-2 нед, при изменении дозы и каждые 1-2 мес в дальнейшем; анализ мочи каждые 6- 12 мес
Хлорбутин	Миелосупрессия, миелопролиферация, злокачественные новообразования	Общий анализ крови, мочи, креатинин, АСТ, АЛТ	Признаки миелосупрессии	Общий анализ крови и мочи каждые 1- 2 нед, при изменении дозы, затем каждые 1-3 мес
Пеницилламин	Миелосупрессия, протеинурия, аутоиммунные синдромы	Общий анализ крови, мочи	Признаки миелосупрессии, отёки, сыпь	Общий анализ крови и мочи каждые 2 нед в первые 6 мес, затем каждый месяц
Циклоспорин	Поражение почек, АГ	Обший анализ крови, мочи, билирубин, печёночные ферменты, калий, мочевая кислота, креатинин и мочевина	Увеличение содержания креатинина, мочевины, АГ	АД и креатинин каждые 2 нед первые 3 мес, затем каждый месяц
Инфликсимаб	Инфекции	Выявление латентной туберкулёзной инфекции и сердечной недостаточности	Нет	Нет

Выбор базисных противовоспалительных препаратов зависит от длительности заболевания, активности, характера течения заболевания, прогностических факторов и риска развития побочных эффектов (см. табл. 44-5 и

44-6). К факторам, ассоциирующимся с неблагоприятным прогнозом, наличие которых требует более активной терапии базисными противовоспалительными препаратами, относят наличие ревматоидного фактора и антител к циклическому цитруллинированному пептиду в дебюте болезни, внесуставные (системные) проявления, высокая активность (увеличение СОЭ и СРБ, тромбоцитоз), раннее появление и быстрое прогрессирование эрозий в суставах, раннее нарушение функции суставов.

Рекомендации по выбору терапии ревматоидного артрита в зависимости от активности (вариантов) болезни представлены в табл. 44-7. У больных с низкой активностью без факторов риска неблагоприятного прогноза назначают наиболее безопасные препараты, к которым относят гидроксихлорохин и сульфасалазин. Назначение сульфасалазина особенно показано больным с серонегативным ревматоидным артритом, который иногда трудно дифференцировать от серонегативных спондилоартропатий.

У больных с умеренной (или высокой) активностью, имеющих факторы неблагоприятного прогноза, препарат выбора - метотрексат. При использовании низких доз метотрексат обладает противовоспалительным, а не цитотоксическим эффектом. Преимущество метотрексата по сравнению с другими базисными противовоспалительными препаратами - относительно быстро развивающееся противовоспалительное действие (рекомендуют проводить быстрое повышение дозы) и более низкая токсичность при длительном применении. Применение метотрексата позволяет существенно улучшить прогноз у больных ревматоидным артритом и, возможно, увеличить продолжительность жизни.

Пациентам, у которых лечение метотрексатом недостаточно эффективно, противопоказано или развиваются побочные эффекты, рекомендовано назначение лефлуномида, который не уступает по эффективности метотрексату.

Таблица 44-7. Рекомендации по выбору терапии ревматоидного артрита в зависимости от активности болезни

Активность (варианты)	Рекомендации
Низкая (лёгкий вариант): артральгии, припухлость и/или болезненность менее 5 суставов, отсутствие внесуставных проявлений, отсутствие (или низкие титры) ревматоидного фактора, отсутствие АТ к циклическому цитруллинированному пептиду, нормальный или умеренно повышенный уровень СОЭ и CРБ, отсутствие эрозий в мелких суставах кистей и стоп	Неселективные НПВП (при отсутствии факторов риска), ингибиторы циклооксигена 2-го типа (при наличии факторов риска) Гидроксихлорохин или сульфасалазин (при более выраженных признаках активности) Внутрисуставное введение ГК (при необходимости)
Умеренная (умеренно тяжёлый вариант): артрит 6-20 суставов, отсутствие внесуставных проявлений, умеренные титры ревматоидного фактора, умеренное увеличение СОЭ и CРБ, остеопения, умеренное сужение суставных щелей и небольшие единичные эрозии в мелких суставах кистей и стоп	НПВП в максимальных дозах Метотрексат; лефлуномид (при противопоказаниях к применению метотрексата) Гидроксихлорохин + сульфасалазин При неэффективности Заменить НПВП Внутрисуставное введение ГК Системное назначение ГК
Высокая (тяжёлый вариант): артрит более 20 суставов, быстрое нарушение функции суставов, стойкое значительное стойкое увеличение СОЭ и CРБ, высокие титры ревматоидного фактора, внесуставные проявления	НПВП Метотрексат Комбинированная терапия Метотрексат + инфликсимаб Метотрексат + сульфасалазин + гидроксихлорохин Метотрексат + лефлуномид Метотрексат + циклоспорин

На фоне лечения метотрексатом и лефлуномидом абсолютно противопоказан приём алкоголя.

К препаратам второго ряда относят парентеральные соли золота, применение которых показано пациентам, у которых имеются противопоказания для назначения метотрексата и лефлуномида. Основное ограничение применения парентеральных препаратов золота - очень высокая частота побочных эффектов. Азатиоприн, пеницилламин и циклоспорин используют очень редко, в первую очередь из-за побочных эффектов.

В случае неэффективности монотерапии базисными противовоспалительными препаратами (главным образом метотрексата), показано проведение комбинированной терапии несколькими базисными противовоспалительными препаратами. К наиболее хорошо изученным комбинациям относят метотрексат и циклоспорин, метотрексат и лефлуномид и совмест ная терапия метотрексатом, сульфасалазином и гидроксихлорохином.

Для лечения наиболее тяжёлых, устойчивых к терапии метотрексатом (и к другим базисным противовоспалительным препаратам) форм ревматоидного артрита применяют принципиально новую группу ЛС, получивших название "биологические агенты". Их механизм действия связан с подавлением активности провоспалительного цитокина - ФНО-α, который играет ключевую роль в иммунопатогенезе болезни. Наиболее эффективным препаратом этой группы считают инфликсимаб, представляющий собой моноклональные АТ к ФНО-α. Инфликсимаб рекомендуют назначать в комбинации с метотрексатом при недостаточной эффективности последнего. Применение инфликсимаба (в сочетании с метотрексатом) позволяет добиться клинического эффекта, улучшить качество жизни и замедлить прогрессирование деструкции суставов даже у пациентов, устойчивых к предшествующей монотерапии метотрексатом. Комбинированная терапия метотрексатом и инфликсимабом более эффективна, чем монотерапия метотрексатом, при ревматоидном артрите продолжительностью менее 1 года.

Лечение инфликсимабом должно назначаться под контролем ревматолога, имеющего опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, а также применения биологических агентов. Все пациенты, получающие инфликсимаб, должны наблюдаться не менее 1-2 ч после инъекции для выявления посттрансфузионных побочных эффектов. Должно быть доступно реанимационное оборудование. Инфликсимаб не следует назначать пациентам с тяжёлой сопутствующей инфекцией, при развитии тяжёлой инфекции лечение следует прекратить до полного выздоровления. Особое значение имеет профилактика туберкулёзной инфекции, диссеминация которой является наиболее тяжёлым осложнением терапии инфликсимабом. У всех пациентов до начала лечения инфликсимабом и уже получающих лечение этим препаратом следует провести кожную туберкулиновую пробу (реакцию Манту) и рентгенологическое исследование лёгких.

Наиболее эффективный метод лечения системного ревматоидного васкулита - интермиттирующая пульс-терапия циклофосфамидом [5 мг/(кг×сут)] и метилпреднизолоном (1 г/сут) каждые 2 нед курсом из 3 процедур с последующим удлинением интервалов между введениями. Для поддержания ремиссии можно использовать азатиоприн. При наличии криоглобулинемии и тяжёлых проявлений васкулита целесообразно проведение плазмафереза в сочетании с пульс-терапией и активной терапией базисными противовоспалительными препаратами.

У женщин детородного возраста на фоне приёма большинства базисных противовоспалительных препаратов необходима контрацепция, а в случае наступления беременности или при кормлении грудью лечение базисными противовоспалительными препаратами должно быть прекращено.