Немного глюкокортикоидов, как стакан вина, Могут быть полезными многим (пациентам). Много глюкокортикоидов, как бутылка вина – вредны всем. Т. Пинкус

Стероидный (глюкокортикостероидный) остеопороз вызывается патологическим повышением эндогенной продукции глюкокортикоидов (ГК) надпочечниками или возникает при введении синтетических аналогов ГК, широко применяемых при многих заболеваниях и состояниях чаще всего в качестве иммунодепрессантов и противовоспалительных средств.

При экзогенном гиперкортицизме (в результате терапевтического применения ГК) остеопороз развивается у 30-50% больных, его частота и выраженность зависят от длительности ГК-терапии и суммарной дозы препарата, а также возраста и массы тела больного, но мало зависят от способа введения (перорально, внутримышечно, путем ингаляции или внутрисуставно).

При эндогенном гиперкортицизме (синдром или болезнь Иценко-Кушинга) остеопороз выявляют у 50-95% больных. При этих заболеваниях эндогенная продукция кортикостероидов увеличивается в 4-10 раз по сравнению с нормой. Хроническое действие высоких концентраций эндогенного кортизола ведет к остеопении, остеопорозу, переломам.

Кроме того, ГК применяются в клинике при лечении многих заболеваний. Полагают, что осложнения при стероидной терапии развиваются в 20 – 100% случаев и зависят от длительности, вида, гормонотерапии и индивидуальной чувствительности к ГК. Наиболее серьезным в плане инвалидизации и смертности считают стероидныи ОП, возникающий по разным данным в 5 – 10 % случаев (Смаков Г.М.). Частота возникновения патологических переломов у больных, получающих системные ГК, 30 – 50% (Aurdan M. D., Скрипникова И.А.). До сих пор дискутируется минимальная доза ГК, вызывающая изменения в костной ткани (см. рис. 5). Некоторые авторы (Rondier J., Скрипникова И.А., Дженнари К.) полагают, что клинически выраженный ОП развивается при приеме надфизиологических доз ГК, превышающих 7,5 мг эквивалента преднизолона в сутки. Eastell D. утверждает, что риск переломов у лиц, получающих 7,5 мг преднизолона в сутки вдвое выше по сравнению с контрольной группой лиц, не получавших ГК. Относительно дозы в 2,5 – 5мг существуют статистически недостоверные и противоречивые данные (Скрипникова И.А.) Не существует единого мнения относительно длительности ГК терапии, приводящей к развитию клинически выраженного ОП. Eastell D. полагает, что изменения в костной ткани возникают уже спустя год после проведения интенсивной стероидной терапии, согласно Емельянову А.В., ОП развивается спустя 2 – 4 года постоянного приема гормонов в средне терапевтической дозе 5 – 7,5 мг в сутки в пересчете на преднизолон.

Для стероидного остеопороза прежде всего характерно поражение костей осевого скелета – тел позвонков, ребер, костей таза и свода черепа, развитие асептического некроза головки бедренной кости. Последний чаще встречается при экзогенном гиперкортицизме.

Рис. 5. Риск переломов при лечении глюкокортикоидами

Факторы риска стероидного остеопороза. Существуют определенные факторы риска, усугубляющие развитие стероидного ОП. Полагают, что изящные, небольшого роста женщины со светлой кожей, (особенно из стран Азии и Северной Европы), бездетные или имеющие только одного или двух детей, с семейным анамнезом переломов позвоночника и шейки бедра и курящие, имеют более высокий риск развития остеопоротических переломов (Деквайкер Я.3). ГК индуцированный ОП чаще развивается у женщин постменопаузального возраста со сниженным эстрогеновым фоном. Стероидному ОП чаще подвержены дети, поскольку в связи с ускоренными метаболическими процессами, детский организм раньше реагирует на гормональное вмешательство и лица старше 50 лет. Гипогонадизм, ранняя, длительная менопауза утяжеляют течение стероидного ОП (Raid I.R.). Курение, способствуя развитию ранней менопаузы женщин, увеличивает риск развития ГК индуцированого ОП. Низкая физическая активность больных, получающих ГК может быть следствием стероидной миопатии или тяжести общего состояния – в любом случае ограничение подвижности усугубляет патологический процесс в кости. Eastell D. полагает, что астеническое телосложение является фактором риска развития стероидного ОП.

Патогенез стероидного остеопороза является сложным и зависит от различных эффектов ГК на костный метаболизм и фосфорно-кальциевый обмен. ГК угнетают костеобразование, способствуют потере кальция с мочой и снижению абсорбции кальция в желудочно-кишечном тракте, уменьшают продукцию половых стероидов, тем самым снижая их анаболический эффект на кость. Большинство авторов склоняются к мнению, что ГК вызывают отрицательный баланс кальция в организме, влияя на кальцийрегулирующую систему, главными представителями которой являются «кальцитропные гормоны»: кальцитонин, 1,25 дигидроксивитамин D и паратгормон (Jones G.D.), в чем проявляется системное действие ГК. Локальные эффекты на кость обусловлены катаболическим действием стероидов, что выражается в преобладании процессов резорбции над костеобразованием (Скрипникова И.А.). Патогенез стероидного остеопороза представлена на рис.6.

Рис. 6. Схема патогенеза стероидного остеопороза

ГК вызывают распад в кишечной клетке 1,25(ОН)2 витамина D3 до неактивных метаболитов, к которым энтероциты нечувствительны, или способствуют ускоренному катаболизму активных метаболитов витамина D3. Кроме энтероцитов, клетками-мишенью для активных метаболитов витамина D является эпителий почечных канальцев, в которых под его влиянием увеличивается реабсорбция ионов кальция и фосфора. Воздействие ГК на почечные канальцы сходно их влиянию на энтероциты, при этом происходит увеличение экскреции ионов кальция с мочой посредством ионной диффузии (Schatz D.).

Мальабсорбция солей кальция запускает «вторичный гиперпаратиреоидизм», действие ПТГ направлено в этом случае на нормализацию ионного состава крови и предупреждение развития гипокальциемии (Auran M. D., Adami S.D., Hosking D.J.). ПТГ посредством специфических рецепторов на остеобластах вызывает их активацию. Запуск деятельности остеокластов происходит вторично под влиянием особого водорастворимого фактора, вырабатываемого остеобластами. Показано, что уже через 30 минут после введения ПТГ наблюдается увеличение активности и количества остеобластов в костной ткани, но при обязательном присутствии культуры остеобластов. Действие ПТГ на костную ткань проявляется мобилизацией ионизированного кальция и переходом его из кости во внеклеточную жидкость. При достаточно длительном воздействии повышенной концентрации ПТГ наряду с деминирализацией костной ткани наблюдается деструкция органического матрикса кости, в связи с чем возрастает экскреция оксипролина (маркер коллагенолиза) с мочей (Ковалев Д.И.).

Возможна прямая стимуляция синтеза ПТГ глюкокортикоидами, что показано в опытах с культурой ткани железы при добавлении кортизола (Бабарыкин Д.А.).

Кальцитонин является главным функциональным антагонистом ПТГ. Вопрос о влиянии ГК на секрецию кальцитонина парафолликулярными клетками щитовидной железы у больных изучен мало (Бабарыкин Д.А.)

К системным эффектам ГК относят также их угнетающее действие на выработку половых гормонов, синтез которых контролируется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой. Повышение содержания ГК в крови приводит к снижению выработки кортиколиберинов и АКТГ, опосредующих синтез эстрогенов и андрогенов, оказывающих протективное действие на кость.

Таким образом, ГК вмешиваются в кальцирегулирующую систему, приводя к сдвигам метаболических процессов в костной ткани в сторону резорбции.

Необходимо отметить и двухфазность местного влияния ГК на обменные процессы в костной ткани: в физиологических концентрациях стероды обладают анаболическим эффектом, а при длительном воздействии надфизиологических доз вызывают катаболические процессы.

Не существует однозначного мнения о способности разных препаратов ГК индуцированного ОП. Rondier J. полагает, что все системные ГК в эквивалентных дозах способны вызывать ОП в одинаковой степени, отличается лишь индивидуальная чувствительность клеток костной ткани к гормонам, Chen T.J. распределяет ГК по их способности вызывать ОП следующим образом триамсинолон > дексаметазон > кортизол > кортикостерон. Дифлазокорт является недавно синтезированным ГК с минимальным влиянием на формирование патологии кости (Joseph J.C., Markham D.).

По поводу действия ИГК на костный метаболизм на страницах современной научной литературы развернута живая дискуссия (см. рис. 7). Трудность оценки влияния ИГК на кость заключается в том, что большинство пациентов, получающих эти препараты, уже так или иначе принимали короткие или длинные курсы гормонотерапии, которые должны была отразиться на костной ткани. Кроме того, многие хронические заболевания, при которых используются ГК сами по себе изменяют образ жизни пациента в сторону гиподинамии, что может вызвать остеопению.

Рис. 7. Механизм системной биодоступности ИГКС по D. Allen

Клиника. У взрослых больных со стероидным остеопорозом наблюдается уменьшение роста на 2-10 см, а при большей длительности заболевания – на 10-15 см; одновременно увеличивается грудной кифоз и происходит наклон таза кпереди. Если болезнь начинается в детском возрасте, то отмечается значительное замедление темпов роста. Развитие стероидного остеопороза характеризуется медленным нарастанием потери костной массы и деформацией позвонков и длительное время может протекать бессимптомно. Для стероидного остеопороза характерны переломы ребер, проявляющиеся болями в грудной клетке. Болевой синдром объясняют костными микропереломами и раздражением периоста. При развитии асептического некроза головок бедренных костей у больных нарушается походка – она становится «утиной».

Диагностика. Стандартная рентгенография является наиболее доступным рентгенологическим методом диагностики стероидного ОП. Наиболее информативными для диагностических исследований считают снимки области таза, позвоночника, лучезапястного и голеностопных суставов, кисти, черепа, при этом учитывают изменение соотношения между диаметром кости и толщиной расширения костномозгового канала, повышение прозрачности костей, истончение костных трабекул и замыкательных пластинок суставных впадин. В телах позвонков выявляют повышенную контрастность замыкательных пластинок и вертикальную исчерченность за счет утолщения остаточных, наиболее загруженных трабекул. В тяжелых случаях остеопороз выдают его осложнения: изменение высоты и формы тел позвоночника за счет компрессии и даже переломов. Считают (Родионова С.С.), что для стероидного ОП характерна деформация позвонков по типу «рыбьих», а клиновидное изменение встречается реже. При стероидном ОП на рентгенограммах также встречаются зернистые очаги просветленияв костях черепа и кистей рук. Обзорная рентгенограмма позволяет выявить стероидный ОП при потере костного вещества на 30 – 40% (Лепарский Е.А.1996), что конечно же указывает на невозможность ранней диагностики при помощи этого метода.

Абсорбционная рентгеновская денситометрия является одним из наиболее объективных количественных методов исследования и ее показатели считают наиболее достоверными в плане диагностики стероидного ОП (Харченко В.П., Смирнов А.). Основными показателями, определяющими минерализацию костной ткани, являются минеральное содержание кости (масса костной ткани – ВМС), выраженное в граммах минерала на 1 сантиметр кости, и минеральная плотность кости (ВМD), рассчитываемая на диметр кости и выражаемая в граммах на квадратный сантиметр.

Снижение ВМD ниже 2 – 2.5 единиц стандартного отклонения без коррекции неизбежно переходит в ОП.

Изучение биохимических маркеров костного метаболизма при эндогенном гиперкортицизме свидетельствует об одновременном наличии признаков сниженного костеобразования и усиленной костной резорбции, что, видимо, и приводит к быстрому развитию остеопороза.

Терапия и профилактика стероидного остеопороза. Увеличение кальция в рационе широко применяются в профилактике и лечении стероидного ОП. Полагают, что суточная потребность пациентов в кальции составляет 1000 – 1500 мг (Насонова, Worth H.). Однако недавно было показано, что изолированное назначение кальция не приводит к прекращению потери костной массы вследствие действия стероидов (Дженнари К.).

В настоящее время для лечения метаболических остеопатий и гипокальциемических состояний применяют три группы препаратов витамина D (Рожинская Л.Я.): эргокальциферол (витамин D2), дигидротахистерол и активные метаболиты витамина D (кальцитриол, альфакальцидол). Дигидротахистерол (Тахистин) является структурным аналогом витамина D, применяется при гипопаратиреозе, способствует усилению всасывания кальция в кишечнике и при этом почти не влияет на костный метаболизм. Препарат дозируется в мг, выпускается в виде 0.1% раствора. Альфакальцидол (1 -α альфа-гидроксихолекальциферол), выпускаемый под названиями Оксидевит (Россия), Альфа-Д3-Тэва (Израиль), Ван-Альфа (Япония), всасывается в неактивном виде и при трансформации через печень превращается в кальцитриол, оказывающий выраженный остеопротективный эффект. Синтетические препараты кальцитриола более эффективны пи гипокальциемических состояниях, а в действии альфакальцидола преобладает его метаболическое свойство. Недавно обнаружено, что остеобласты способны превращать альфакальцидол в кальцитриол непосредственно в костной ткани, что является преимуществом этого препарата перед другими формами витамина D (Рожинская Л.Я).

При стероидном ОП альфакальцидиол применяют в дозировке 0.5-1.0 мкг (10.000 – 20.000 МЕ) в день длительно в течении нескольких лет (Рожинская Л.Я.). Наилучшей считается комбинация альфакальцидиола с препаратами кальция (1000 мг\сутки) и интраназальным введением кальцитонина (400 МЕ/сутки) (Dechant K.L.).

Эффективность анаболических стероидов и флюориды в комбинации с препаратами кальция подвергается сомнению.

Таким образом, отсутствие или противоречивость стратегии ведения пациентов, получающих стероидную терапию, делают актуальными любые исследования в этой области. Более подробно о лечение стероидного остеопороза представлено в следуюшем разделе монографии.