ЭЛЕКТРОФИЛЬНАЯ ЦИКЛИЗАЦИЯ ДИАЦЕТИЛЕНОВ КАК КЛЮЧЕВАЯ СТАДИЯ В СИНТЕЗЕ ЕНДИИНОВЫХ СИСТЕМ

 

Данилкина Н.А.,¹ Куляшова А. Е.², Bräse S. ³

¹ Санкт-Петербургский государственный университет,

Санкт-Петербург, Россия.

Молодой учёный.

[email protected]

² Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия. Аспирант 2г.

³ Технический Университет Карлсруэ, Карлсруэ, Германия..

Научный руководитель: Балова И.А.

 

Ендииновые антибиотики – природные соединения с мощным противоопухолевым и антибактериальным действием, продуцируемые бактериями Actinomadura verrucosospora (эсперамицин), Micromonospora echinospora (калихеамицин) и др. [1]. Структурной особенностью этих соединений является наличие (Z)-3-ен-1,5-диинового фрагмента. Механизм противоопухолевого действия ендииновых антибиотиков заключается в способности (Z)-3-ен-1,5-диинового фрагмента претерпевать циклизацию Бергмана [2] с образованием высоко реакционноспособных 1,4-фенилендирадикалов, донором водорода для которых являются молекулы ДНК, что приводит к повреждению ДНК и гибели клетки. К сожалению, ДНК-разрушающее действие ендииновых антибиотиков не избирательно, что является причиной их высокой токсичности и ограничивает применение в медицинской практике [3].

Существует большое число работ, посвященных поиску синтетических аналогов природных ендииновых антибиотиков [1]. Ранее в нашей группе было показано, что циклизация о -(бута-1,3-диинил)арендиазониевых солей является ключевой стадией в синтезе ациклических и циклических ендииновых систем, конденсированных с циннолиновым циклом [4,5]. В продолжение этих работ нами было решено использовать электрофильную циклизацию о -функционализированных фенилдиацетиленов в качестве ключевой стадии для получения ендииновых систем, конденсированных с различными гетеро­циклическими системами.

Оказалось, что электрофильная циклизация функци­онализированных диацетиленов является удобным способом синтеза бензотиофенов, индолов, бензофуранов и изохроменов, содержащих при соседних атомах углерода атом йода и этинильный фрагмент [6]. Полученные соединения были успешно использованы в синтезе ациклических ендииновых систем.

Отдельно следует отметить, что электрофильная циклизация
2-(7-гидроксигепта-1,3-диин-1-ил)тиоанизола оказалась эффективной для получения 2,3-ди(гекс-5-ен-1-ин-1-ил)бензо[b]тиофена – субстрата для синтеза 12-членного макроцикла, содержащего (Z)-3-ен-1,5-диновый фрагмент. При этом на стадии макроциклизации нами впервые для получения ендииновых систем была использована реакция метатезиса (RCM).

 

Таким образом, предложенный нами подход оказался эффективным для получения ендииновых систем, конденсированных с гетероциклическим ядром, с четко заданным положением заместителей при тройных связях. Важно, что эти заместители могут содержать такие функциональные группы, как TMS и гидроксиалкильная, что необходимо для синтеза макроциклических ендиинов.

Преимущества и ограничения электрофильной циклизации функционализированных диацетиленов, синтез приведенного макроциклического соединения и вопросы, связанные его стереохимией, будут подробно обсуждаться в докладе.

 

Работа выполнена при финансовой поддержке фонда DAAD и Санкт-Петербургского государственного университета (грант № 12.38.14.2011).

 

Литература:

[1]. Maretina I. A., Trofimov B. A. Russ. Chem. Rev. 75, 825 (2006).

[2]. Jones R. R., Bergman R. G. J. Am. Chem. Soc. 94, 660 (1972).

[3]. Siddiq A., Dembitsky V. Anti Canc Agents Med. Chem. 8, 132 (2008).

[4]. Vinogradova O. V., Sorokoumov V. N., Balova I. A. Tetrahedron Lett. 50,6358 (2009).

[5]. Vinogradova O. V., Balova I. A., Popic V. V. J. Org. Chem. 76, 6937 (2011).

[6]. Danilkina N. A., Bräse S., Balova I. A. Synlett 517 (2011).