ДофаминДофамин относится к катехоламинам. Дофаминергические нейроны встречаются в трех отделах головного мозга: черной субстанции (ее компактной части), покрышке среднего мозга и в различных ядрах гипоталамуса (рис. 3.30). В периферической нервной системе его практически нет.
Нейроны черной субстанции направляют аксоны к конечному мозгу, где образуются синапсы на клетках полосатого тела (скорлупа и хвостатое ядро, относящиеся к базальным ганглиям). Функция этих проекций состоит в поддержании общего уровня двигательной активности, обеспечении точности выполнения моторных программ, устранении непроизвольных движений. В случае дегенерации черной субстанции развивается заболевание — паркинсонизм. Его основные симптомы состоят в затрудненном запуске движений (акинезия), патологически усиленном мышечном тонусе (ригидность), дрожании пальцев и головы (тремор). На начальной стадии заболевания преобладает один из симптомов; позже они комбинируются, образуя характерный комплекс двигательных нарушений. Болезнь обычно прогрессирует в течение 10—20 и более лет. Причины дегенерации могут быть различными: генетические аномалии, образование токсических продуктов окисления дофамина, нарушение функции нейроглии и др. Известно, что риск развития паркинсонизма увеличивается с возрастом, а также в результате различных экстремальных воздействий на ЦНС (механические удары, отравления, клиническая смерть). Препараты, применяемые для лечения паркинсонизма, не устраняют его причин, а лишь облегчают тяжесть состояния, ослабляют симптоматику. Они делятся на две группы. К первой относятся антагонисты центральных никотиновых и мускариновых рецепторов (например, циклодол и акинетон). Снижая активность ацетилхолинергических интернейронов полосатого тела, они способны значительно ослабить тремор. Вторая группа препаратов — это L-ДОФА (L-диоксифенилаланин) и его производные (табл. 3.2).
L-ДОФА является непосредственным предшественником дофамина в цепочке синтеза катехоламинов, а также хорошо проходит гематоэнцефалический барьер. Превращаясь в дофамин непосредственно в базальных ганглиях, он восполняет недостаток медиатора, возникший в результате дегенерации черной субстанции. Влияние препарата распространяется преимущественно на симптомы ригидности и акинезии. Проекции нейронов покрышки направляются к корковым областям, обонятельной (древней) коре, гиппокампу, ассоциативной лобной, премоторной, моторной, зрительной коре, часть аксонов контактирует с ядрами миндалины. Существование этой системы позволяет на структурном уровне подтвердить участие дофамина в поддержании не только общего уровня бодрствования мозга, но и тонуса высших центров, связанных с сенсорным восприятием, управлением движениями, памятью, эмоциями. Дофаминергические нейроны гипоталамуса обладают короткими аксонами; они формируют три вида проекций: к субталамическим ядрам, нейроэндокринным зонам и потребностно-мотивационным центрам гипоталамуса. В первом случае речь идет о регуляции общей интенсивности локомоции (т. е. ритмических движений, связанных с перемещениями в пространстве). Именно субталамические ядра отдают команду о начале локомоции, ее ускорении, переходе с шага на бег. Второй тип проекций подразумевает влияние на уровень активности нейроэндокринных ядер самого гипоталамуса, а также гипофиза. Примером может служить тормозящее влияние дофамина на секрецию гормона пролактина. Третий тип проекций отвечает за тормозящее влияние дофамина на различные биологически значимые потребности: пищевую, половую, оборонительную. Параллельно могут возникать положительные эмоциональные переживания (действие на центр положительного подкрепления гипоталамуса).
Несмотря на многообразие эффектов (рис. 3.31), наиболее очевидной задачей дофаминергической системы является регуляция двигательных функций. Управление возможно на уровне коры (ассоциативной и моторной), базальных ганглиев, субталамуса. В продолговатом мозге одна из врожденных моторных реакций — рвотный рефлекс также находится под контролем этой медиаторной системы. Эмоции, возникающие при активации дофаминергических синапсов, часто связаны с движениями: удовольствие, получаемое от танца и выполнения сложного спортивного упражнения, чувство гибкости и легкости, радость от снятия усталости. Синтез дофамина протекает так же, как и норадреналина, но в дофаминергических нейронах цепочка химических превращений тирозина останавливается на одно звено раньше. Далее происходит перенос медиатора в везикулы и выброс в синаптическую щель по мере надобности. В настоящее время обнаружено пять типов рецепторов к дофамину; все они являются метаботропными и связаны с аденилатциклазой. Наиболее распространены и важны первый и второй типы, названные соответственно D1-рецепторы и D2-peцепторы. D1-рецепторы составляют около 3/4 всех дофаминовых рецепторов, их действие реализуется через активацию аденилатциклазы и рост синтеза цАМФ. У человека больше всего D1-рецепторов в полосатом теле; много их в бледном шаре, миндалине, новой коре, гиппокампе. D1-рецепторы примерно в 10 раз чувствительнее к дофамину, чем D2-рецепторы. Вместе с тем их блокада нейролептиками наступает при использовании доз в 100—1000 раз больших, чем в случае D2-рецепторов. D2-рецепторы составляют около 1/5 всех дофаминовых рецепторов. Их влияние реализуется через торможение аденилатциклазы и снижение синтеза цАМФ. Больше всего D2-рецепторов также в полосатом теле; далее следуют бледный шар, миндалина, гиппокамп, таламус и новая кора. Несмотря на меньшее количество, роль D2-рецепторов в ЦНС очень важна. Именно через них реализуется влияние большинства нейролептиков. Описано взаимодействие D1- и D2-рецепторов: стимуляция первых усиливает последствия специфической активации вторых. Агонисты дофаминовых рецепторов не всегда проявляют специфичность по отношению к D1 и D2-типам. Таков апоморфин, используемый как препарат, вызывающий рвоту и применяемый при пищевом отравлении (когда промывание желудка провести невозможно), а также для выработки условно-рефлекторной отрицательной реакции на алкоголь (при лечении алкоголизма). Избирательный агонист D2-рецепторов бромокриптин (синоним — парлодел) применяется для подавления послеродовой лактации. Предложен он и для использования при паркинсонизме, а также для ослабления двигательных нарушений, вызываемых нейролептиками. Первым нейролептиком стал аминазин (иначе — хлорпромазин), открытый в начале 50-х годов. Применение нейролептиков позволяет контролировать самые сложные типы психопатологии — психозы, часто сопряженные с опасностью больного для окружающих и самого себя (сильное возбуждение, в том числе маниакальное; агрессия, страхи, расстройства сознания), поэтому второе название нейролептиков — антипсихотические препараты. Аминазин и сходные с ним соединения относятся к химической группе фенотиазинов и являются антагонистами дофаминергических и центральных норадренергических рецепторов. В связи с этим, кроме ослабления психотических проявлений, они вызывают также характерное снижение общего уровня активности ЦНС: введение аминазина вызывает уменьшение двигательной активности, эмоциональную тупость (индифферентность), запоздалые реакции на внешние стимулы, однако не наблюдается помрачения сознания и нарушения мышления. Большие дозы фенотиазинов создают фон для развития дремотного состояния, они способны вызвать депрессию и двигательные расстройства, сходные с проявлениями паркинсонизма. Следующим шагом в поисках более избирательных нейролептиков стало открытие бутирофенонов, представителем которых является галоперидол — специфический антагонист D2-рецепторов. Его избирательность позволяет эффективно блокировать маниакальные состояния и острый бред, не вызывая у больных состояния вялости и апатии. Вместе с тем могут проявляться сходные с паркинсоническими двигательные расстройства, что требует соответствующей фармакологической коррекции (например, с помощью циклодола). Существуют и другие группы нейролептиков, обладающие более «мягким» действием. Выбор конкретного препарата зависит от тяжести патологии, ее остроты, необходимости хронического или периодического применения, индивидуальной переносимости. С данными о преимущественно дофаминергической природе активности нейролептиков перекликаются и представления о важной роли данной медиаторной системы в развитии шизофрении: посмертный анализ мозга больных показывает значительное увеличение связывания антагонистов дофамина в различных структурах переднего мозга, что обусловлено повышением плотности дофаминовых рецепторов D2 и D4. Следовательно, происходящие при шизофрении изменения, не затрагивая процессы синтеза и выброса дофамина, значительно (избыточно) повышают чувствительность к нему постсинаптической мембраны. Особую группу психотропных препаратов составляют вещества, стимулирующие выброс дофамина из пресинаптического окончания, в связи с чем уровень возбуждения ЦНС усиливается, уменьшается чувство утомления и потребность в сне, улучшается настроение, ощущается прилив сил. Все это позволило отнести препараты данной группы к психомоторным стимуляторам. Их наиболее известным представителем является фенамин (сульфат амфетамина). Амфетамины усиливают выброс не только дофамина, но и норадреналина, а также ослабляют их обратный захват. Войдя в медицинскую практику в начале века, амфетамины использовались для лечения ожирения (как средства, снижающие аппетит) и нарколепсии (болезни, при которой человек неконтролируемо засыпает). Во время Второй мировой войны они широко применялись как стимуляторы. Сейчас амфетамины используются в медицине редко, поскольку формирование привыкания и зависимости возникает примерно через 2 месяца. Кроме того, по механизму действия они не устраняют необходимости в отдыхе, а лишь позволяют использовать резервные силы организма, что быстро ведет к физическому и психическому истощению. Наконец, существует значительное количество побочных эффектов на уровне сердечно-сосудистой и эндокринной систем. Более мягким действием по сравнению с амфетаминами обладает психомоторный стимулятор сиднокарб, усиливающий деятельность в основном норадренергических структур ЦНС; его используют при астенических состояниях, абстинентных синдромах, задержках умственного развития у детей, после травм и инфекций головного мозга. В настоящее время он практически полностью заменил фенамин. Амфетамины же из разряда лекарств перешли в последние десятилетия в разряд допингов и наркотических препаратов. Первый всплеск употребления амфетаминов пришелся на 50-е (Япония, Швеция) и 60-е (США) годы. Употребление амфетаминов сначала вызывает ощущение физического благополучия, уверенности в себе; по мере привыкания человек вынужден увеличивать и учащать приемы препарата, переходить от таблеток к инъекциям, затем наблюдаются психотические проявления (рост агрессивности, ощущение постоянной угрозы извне), все более усиливается абстинентный синдром (синдром отмены). В случае отказа от приема длительность только острого периода абстинентного синдрома может составлять 2—3 месяца, часто происходит переход к «тяжелым» наркотикам — морфину и героину. Отдельной группой наркотических препаратов являются метиловые амфетамины («экстази» и др.), по механизмам действия более близкие к галлюциногенам (см. следующую главу). Кокаин — алкалоид, содержащийся в листьях южноамериканского кустарника Erythroxylon coca. Его ярко выраженное влияние на нервную систему включает два компонента — местноанестезирующий и центральный. Как местный анастетик, кокаин применяется в практике отоларингологов при небольших операциях, не получая широкого распространения из-за высокой токсичности. Используется он и при операциях на роговице. В ЦНС кокаин функционирует как блокатор обратного захвата дофамина, в результате чего его эффекты оказываются сходными с эффектами амфетаминов. Еще в конце XIX века в аптеках свободно продавались стимулирующие вина и тоники из коки, однако в начале XX века за распространением кокаина был установлен строгий контроль. Причиной этого стали многочисленные случаи развития кокаиновой зависимости. В 70-е годы на наркотическом рынке появился сравнительно дешевый кокаин, производимый в Колумбии и ряде других стран. Кроме того, была изобретена особо активная форма кокаина, предназначенная для курения, — «крэк». Все это привело к тому, что сегодня кокаин превратился в один из самых опасных и распространенных наркотиков. Попадая в организм через дыхательные пути, кокаин вызывает очень сильные и приятные ощущения, имеющие, однако, небольшую длительность, т. е. по сравнению с амфетаминами он действует сильнее, но более короткое время. Влияние малых доз кокаина и амфетаминов сходно еще в большей степени. В случае кокаина гораздо выше опасность передозировки; более выражен психологический компонент зависимости; менее ярок — физиологический. Амфетамины, как и кокаин, истощают пресинаптические запасы дофамина: первые — усиливая выброс медиатора; второй — не давая ему возвращаться в везикулы. В последнем случае значительная часть дофамина распадается прямо в синаптической щели.
В норме инактивация дофамина (рис. 3.32) осуществляется тем же способом, который описан для норадреналина (обратный захват, а затем повторная загрузка в везикулы либо разложение с помощью МАО). Отличие состоит в функции пресинаптических рецепторов. В случае дофамина их включение тормозит активность синапса, т. е. уменьшает дальнейший выброс медиатора. Этот механизм позволяет нервным клеткам экономно расходовать запасы дофамина, но подразумевается, что чувствительность пре- и постсинаптических рецепторов к дофамину тонко сбалансирована. Смещение этого баланса, вероятно, является причиной некоторых видов шизофрении, при которых пресинаптические рецепторы «опаздывают» с торможением выброса медиатора, поэтому оказывается полезным введение специфических агонистов пресинаптических рецепторов (например, апоморфина в малых дозах). С другой стороны, блокада пресинаптических рецепторов галоперидолом может увеличивать активность дофаминергической передачи (особенно если на постсинаптической мембране находится минимальное количество D2-рецепторов).
|
