Дата подачі звіту:дд.мм.рррр р. Б. Підпис курінного/ої: __________________ Підпис зв’язкового/ої:__________________

Дата добавления: 2015-08-31; просмотров: 558

Пожалуйста, еще раз просмотрите раздел "История" для того, чтобы проследить эволюцию использующихся в настоящее время способов лечения.

С тех пор, как мелфалан впервые был введен в практику в 1962 г., использовались различные режимы комбинированной химиотерапии (ХТ), а так же были предприняты попытки улучшить исход заболевания, используя режимы высокодозной ХТ в сочетании с трансплантацией костного мозга (ТКМ) или трансплантацией стволовой клетки периферической крови (СКПК). В стандартном варианте ТКМ или СКПК, "трансплантация" является "спасением" костного мозга нормальными стволовыми клетками в ситуации, когда стволовые клетки организма-хозяина разрушены высокими дозами химиотерапии. На сегодняшний день еще не достигнут консенсус по поводу того, какой путь лечения миеломы является лучшим. Тем не менее, нижеследующее обозначит основные направления.

Поскольку миелома является неизлечимым заболеванием, первым и наиболее важным решением является установление того, что терапия данному больному необходима. Больных с МГ неясного генеза и вялотекущей миеломой следует, скорее, тщательно наблюдать, чем лечить. В настоящее время не существует способов лечения, которые могут повысить иммунную регуляцию на ранней стадии миеломы или уменьшить вероятность активации заболевания. Тем не менее, доступен выбор метода, находящегося на стадии научного исследования (например, анти-идиотипические вакцины).

Лечение рекомендуется в том случае, когда повышается М-компонент и/или когда возникают клинические проблемы, или существует неминуемая угроза их развития.

Проблемы, требующие лечения, включают костную деструкцию (литические повреждения и/или остеопороз), почечную недостаточность, снижение показателей периферической крови (например, анемия, нейтропения), повышение уровня кальция в крови, повреждение нервов или других жизненно важных органов и тканей, обусловленные миеломой или миеломным протеином.

Общие цели лечения - адресованы к специфическим проблемам и направлены на то, чтобы достичь полного контроля над заболеванием.

Краткое изложение терапевтических методов при миеломе

1. Химиотерапия

2. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией

3. Облучение

4. Альфа-интерферон

5. Эритропоэтин

6. Бисфосфонаты

7. Сопроводительная терапия

8. Новые лекарства и стратегии

1. ХИМИОТЕРАПИЯ

Терапевтические возможности включают в себя химиотерапию индукции ремиссии и поддерживающую терапию.

Впервые внедренный в практику в 1962 году, мелфалан остался лучшим агентом монотерапии в лечении ММ. У большинства больных отмечается ответ на лечение этим агентом, особенно в комбинации с преднизолоном.

Наиболее часто используемые химиотерапевтические препараты

Мелфалан / преднизолон (МР), циклофосфан / преднизолон (СР)

МР комбинация используется наиболее часто. У 60% пациентов наблюдается объективный ответ, выражающийся в 50% -ном снижении уровня миеломного протеина, улучшении показателей периферической крови и других исследований крови, параллельно с уменьшением различных симптомов болезни, таких как костные боли и утомляемость.

Циклофосфан может заменять мелфалан, поскольку он имеет сходную антимиеломную активность. При этом циклофосфан оказывает меньший токсический эффект на нормальные стволовые клетки костного мозга и поэтому может быть предпочтительнее у тех пациентов, которые в будущем являются кандидатами для трансплантации стволовых клеток. Он имеет побочные явления, развивающиеся на более ранних сроках, чем у мелфалана, включая желудочно-кишечную токсичность (например, рвоту).

С середины 60-х годов были апробированы многие комбинации и перестановки наиболее часто используемых лекарств, для которых имеются указания на дополнительные преимущества по сравнению с МР или СР.

Наиболее часто используемые комбинации химиопрепаратов

М2-протокол был разработан в Раковом мемориальном центре Sloan-Kettering в Нью-Йорке. Несколько исследований указали на то, что при использовании протокола М2 отмечался более высокий уровень ответа и, в общем, лучший исход заболевания, чем при использовании МР. Например, в последнем анализе Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) было доказано, что общая выживаемость больных, получивших М2-протокол, была идентичной таковой в группе больных, получивших МР. Однако, выживаемость через 5 лет была выше в группе больных, получивших М2-протокол. Токсичность и стоимость существенно выше при использовании стратегии М2.

Подобная же информация была собрана в отношении VMCP/VBAB и ABCM протоколов. Эти вышеперечисленные протоколы, как было показано, имеют некоторые преимущества по сравнению с МР, тем не менее, они токсичны и дороги.

Сторонники этих комбинированных режимов химиотерапии, те, которые использовали их в течение многих лет, продолжают их рекомендовать, потому что исход при использовании их, как минимум, такой же, как при МР. Кроме того, существует мнение, что он может быть даже несколько лучше.

Современная тенденция состоит в том, чтобы использовать МР или СР в качестве терапии первого выбора и держать в резерве более сложные комбинации в качестве запасного варианта для тех пациентов, у которых не удалось достичь удовлетворительного ответа.

Неясным аспектом лечения миеломы явилось то открытие, что более выраженное уменьшение уровня миеломного протеина в сыворотке и/или моче не преобразуется в обязательном порядке в более длительную ремиссию или в более высокий уровень показателей общей выживаемости.

Главный фактор, который определяет исход - это истинная лекарственная чувствительность или резистентность миеломы. Поскольку никакая современная терапия не способна эрадицировать все миеломные клетки, характеристика клеток, остающихся после инициальной терапии, представляется особенно важной. Несколько агрессивных резидуальных миеломных клеток способны причинить больше вреда, чем большее количество неактивных клеток.

Режим химиотерапии VAD

Протокол VAD, впервые примененный в 1984 г., стал популярной альтернативой индукции режимами МР или СР. Главной причиной этого является не то, что он дает лучшие результаты, а то, что он индуцирует ответ без повреждения нормальных костно-мозговых стволовых клеток. Это является особенным преимуществом у тех больных, которым планируется высокодозная ХТ с трансплантацией. В дополнение к этому, дексаметазон в высоких дозах, который является составной частью режима VAD, может быть очень полезен у пациентов с первично-агрессивным течением заболевания и/или с почечной недостаточностью, которые нуждаются в быстром контроле над болезнью для преодоления ургентных медицинских проблем. Простой альтернативой является монотерапия дексаметазоном. Она может значительно улучшить клиническую ситуацию, при этом не снижаются показатели периферической крови и не возникает необходимости постановки венозного катетера для длительной 4-дневной инфузионной терапии.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ

Клиническая эффективность лечения определяется критериями SWOG. Кроме того, лечение считается эффективным только у тех больных, у которых достигнута положительная динамика дополнительных критериев: стабильные или нарастающие показатели красной крови (уровень гемоглобина >= 90 г/л), сывороточного альбумина (>30 г/л) и уровня кальция в сыворотке крови (< 3 ммоль/л) без видимого увеличения количества и размеров остеодеструкций.

При несекретирующих и низкосекретирующих вариантах заболевания эффект терапии контролируется только по дополнительным признакам и содержанию плазматических клеток в пунктате грудины.

Критерии ответа при лечении больных ММ

(SWOG and Blade J. et al., 1998; MMRF, 2003, 2005)

*Альбумин-коррегированный кальций в ммоль/л = кальций сыворотки (ммоль/л) + 0,0246 (40-альбумин сыворотки в г/л)

Альбумин-коррегированный кальций в мг/дл = кальций сыворотки (мг/дл) + 0,98 (4-альбумин сыворотки в г/дл

ВЫСОКОДОЗНАЯ ТЕРАПИЯ С ТКМ

За последние 15 лет главным подходом в лечении миеломы стало использование высокодозной химиотерапии с применением таких алкилирующих агентов, как мелфалан, циклофосфан или бусульфан в качестве монотерапии или в комбинации. Вслед за использованием этих алкилирующих агентов в высоких дозах необходимо средство спасения (восстановления) либо в форме ростовых факторов (для промежуточных доз), либо в форме стволовых клеток (для высоких доз).

Спасение может быть в форме аутологичной трансплантации (когда используются собственные нормальные стволовые клетки пациента) или в форме аллогенной/сингенной трансплантации (когда используются стволовые клетки HLA-совместимого донора или близнеца). Возможные преимущества и недостатки этих трех типов трансплантации суммированы в таблице.

Преимущество всех этих стратегий состоит в том, что при назначении высокодозной химиотерапии удается убить гораздо большее количество миеломных клеток и достичь ремиссии у большинства пациентов. В настоящее время при использовании высокодозной химиотерапии можно достичь полного ответа у 50% больных. Наиболее яркие симптомы миеломы подвергаются обратному развитию, и у больного больше не наблюдается признаков заболевания. Отличная клиническая ремиссия является главным преимуществом. Решающим недостатком является то, что заболевание, по-прежнему, остается неизлеченным. Рецидив развивается приблизительно в те же временные сроки, что и после стандартной химиотерапии. Рецидив может быть отсрочен использованием интерферона в качестве поддерживающей терапии после применения высокодозных режимов. Польза больше для тех пациентов, у которых после высокодозной химиотерапии удалось достичь полной ремиссии. Что касается преимуществ высокодозной химиотерапии по сравнению с МР, существует единственное рандомизированное исследование, которое сравнивает высокодозную химиотерапию с лечением в стандартных дозах. В этом исследовании отмечено существенное преимущество в отношении достижения ремиссии, так же как и тенденция к улучшению выживаемости в группе больных, получивших высокодозную химиотерапию. Данное исследование было преимущественно ограничено изучением больных с далеко зашедшей агрессивной болезнью, в возрасте до 60 лет.

Главный вывод в отношении высокодозной химиотерапии состоит в том, что только часть больных нуждается и получит пользу от высокодозного подхода. Мы еще не знаем, какой популяции необходимо это лечение. Недавнее исследование, проведенное в Италии, показало, что главная субпопуляция нуждающихся и продемонстрировавших пользу от высокодозной химиотерапии - это группа больных в возрасте до 60 лет, с III стадией заболевания и очень агрессивным течением болезни, что отражается высоким индексом метки костного мозга до начала лечения.

Непосредственный вопрос состоит в том, нуждаются ли больные с I, II или III стадиями, с менее агрессивными признаками болезни в использовании стратегий высокодозной химиотерапии.

Аллогенная трансплантация и трансплантация от близнеца

Подобные трансплантации ограничены теми пациентами, которые имеют либо близнеца, либо HLA-идентичного сиблинга. Кроме того, больной должен быть в возрасте до 55 лет. При аллогенной трансплантации существует опасность того, что, как минимум, 20-30% больных находится под угрозой ранней смерти, обусловленной осложнениями, связанными с трансплантацией. По некоторым причинам, у пациентов с ММ риск осложнений остается высоким даже в центрах, имеющих наибольший опыт лечения, несмотря на интенсивную сопроводительную терапию. Риск трансплантации от близнеца значительно меньше, и она может быть рекомендована молодым пациентам, имеющим близнецов. Ни одна из этих процедур не является излечивающей. У всех больных, за исключением единиц, впоследствии развивается рецидив.

ОБЛУЧЕНИЕ

Лучевая терапия является важным методом лечения миеломы. Для больных с тяжелыми локальными проблемами, такими как костная деструкция, выраженный болевой синдром и/или сдавление нервов или спинного мозга, локальное облучение может быть чрезвычайно эффективным. Главным недостатком является то, что лучевая терапия постоянно повреждает нормальные костно­мозговые клетки-предшественники в зоне лечения. Следует избегать облучения широких полей, захватывающих большую зону нормального костного мозга. Общая стратегия состоит в том, чтобы, опираясь на системную химиотерапию, установить общий контроль над заболеванием, ограничивая использование лучевой терапии проблемными областями.

ТОТАЛЬНОЕ ОБЛУЧЕНИЕ ВСЕГО ТЕЛА

Тотальное облучение всего тела или последовательное облучение половины тела может быть использовано как часть общей стратеги высокодозной химиотерапии с трансплантацией и/или при лечении рецидивирующей/рефрактерной болезни. Несмотря на использование в прошлом тотального облучения всего тела в качестве терапии кондиционирования, современные исследования не установили дополнительных его преимуществ и, кроме того, указали на повышенную токсичность.

Таким образом, тотальное облучение всего тела в настоящее время более не рекомендуется в качестве части терапии кондиционирования. У больных с рефрактерной болезнью последовательное облучение половины тела может быть использовано с целью временного контроля над заболеванием. Этот метод редко бывает успешным на длительный период времени, особенно в случае агрессивной, активной миеломы. Кроме того, существует и тот недостаток, что облучение широким полем разрушает нормальный костный мозг, делая сложным или даже невозможным использование других лечебных тактик после использования этого метода.

АЛЬФА-ИНТЕРФЕРОН

Альфа-интерферон, как было показано, является агентом, продлевающим ремиссию, достигнутую с помощью обычной или высокодозной химиотерапии. За последние 15 лет многие исследователи оценивали эффективность интерферона. Были получены неоднозначные результаты, однако, прослежено небольшое преимущество интерферона в плане продления ремиссии. Преимущество составляет всего 10-15% в отношении продления ремиссии и выживаемости. Различия в 10-15% (например, 6-9 месяцев) трудно доказать в клинических исследованиях. Продолжающиеся исследования оценивают эффект интерферона в сочетании с инициальной химиотерапией, а так же его комбинации с различными агентами (например, с дексаметазоном или интерлейкином-2) в качестве поддерживающей терапии. Использование α-интерферона должно быть индивидуализировано, балансируя между потенциальной пользой и возможными побочными эффектами, стоимостью и неудобствами. Большинство исследователей считает, что α-интерферон имеет определенную роль (хотя и малую) в поддерживающей терапии миеломы.

ЭРИТРОПОЭТИН

Эритропоэтин (например, Прокрит, Procrit) является натуральным гормоном, в настоящее время полученным благодаря технике генной инженерии. Эритропоэтин назначают для того, чтобы повысить уровень гемоглобина у больных с персистирующей анемией. Инъекции эритропоэтина (например, 40000 ед. 1 раз в неделю, подкожно) могут оказать существенное положительное влияние на уровень гемоглобина и общий статус больного. Он может быть настоятельно рекомендован больным с персистирующей анемией. Эритропоэтин следует продолжать только у тех пациентов, у которых наблюдается отчетливый ответ на терапию. Для достижения максимального эффекта может потребоваться дополнительное назначение железа.

БИСФОСФОНАТЫ

Бисфосфонаты являются классом химических агентов, которые связываются с поверхностью поврежденных костей у больных с миеломой. Это связывание ингибирует продолжающуюся деструкцию кости и может улучшить шанс на излечение костной болезни и восстановление костной плотности и силы.

Недавнее рандомизированное исследование, изучавшее бисфосфонат Памидронат (Рamidronat, Aredia), показало значительную его эффективность у больных, которые отвечают на проводимую химиотерапию. В настоящее время рекомендуется, чтобы памидронат использовался в качестве дополнительного средства у больных с ММ, имеющих костные проблемы.

Другой бисфосфонат, доступный в настоящее время, клодронат (Clodronate), в таблетированной форме, - что позволяет широко использовать его для амбулаторного приёма. Он широко используется в Европе для лечения ММ. Несколько новых бисфосфонатов в настоящее время находятся на стадии клинических исследований: золедронат (Zoledronate, Zometa) и ибадронат (Ibadronate).

ДРУГАЯ СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Антибиотики

Инфекции являются общей и повторяющейся проблемой у больных с ММ. Необходима тщательно разработанная стратегия для лечения инфекции.

Антибактериальная терапия должна быть назначена немедленно, если заподозрена активная инфекция. Отношение к использованию антибиотиков с профилактической целью у больных с рецидивирующей инфекцией - неоднозначное. Длительное использование антибиотиков с профилактической целью может повысить шанс развития резистентности к антибиотикам, но, с другой стороны, оно также уменьшает риск осложнений рецидивирующей инфекции.

Недавно проведенное сравнительное исследование показало пользу профилактического использования антибиотиков в течение первых 2-х месяцев химиотерапии индукции. У больных с активной или тяжелой рецидивирующей инфекцией может потребоваться использование высоких доз Ig. ГМ-КСФ может быть полезным для восстановления уровня лейкоцитов в попытке преодолеть инфекционные осложнения. Использование ГМ-КСФ так же является важным в течение фазы восстановления после ТКМ или трансплантации СКПК.

Преднизолон в качестве поддерживающей терапии

Было трудно найти терапию, которая могла бы продлить ремиссию и выживаемость при миеломе, не ухудшая качества жизни. Тем не менее, новые исследования подтвердили более ранние наблюдения, сделанные в 80-х годах, о том, что преднизолон является эффективным средством поддерживающей терапии, возможно, даже более эффективным, чем альфа-интерферон.

Преднизолон, назначаемый 3 раза в неделю (например, в стартовой дозе 50 мг), имеет приемлемую токсичность и может продлить как ремиссию, так и выживаемость. Особенным преимуществом является то, что пациент может принимать преднизолон в течение нескольких лет без развития резистентности. Тем не менее, в связи с отсроченными побочными эффектами необходима осторожность и обычно требуется редукция дозы.

НОВЫЕ ЛЕКАРСТВА И СТРАТЕГИИ

Целый ряд агентов проходит клинические испытания, покрывая спектр от обычных химиотерапевтических препаратов (например, Doxil) до цитокинов (например, ИЛ-12), биологических агентов (например, Betathine), новых агентов (например, триоксид арсения, arsenic trioxide, ATO), а так же стратегий генной терапии и вакцинации. Пациентам в США предлагается контактировать с Международным Фондом Миеломы и вместе с их врачами узнавать, какое новое клиническое исследование проводится в их регионе.

Талидомид (Thalidomide)

В 1999 году стало ясно, что талидомид является активным противомиеломным агентом. Первоначальные исследования в Little Rock (Раковый исследовательский центр Арканзаса) показали 25%-ный уровень ответа (регрессия ³ 50%) у больных с рецидивирующей/рефрактерной миеломой, в подавляющем большинстве - после двойной трансплантации. Проблема состояла в существенной токсичности препарата при использовании протокола с быстрым повышением дозы, начиная с 200 мг/день и увеличивая дозу до 800 мг/день и выше в течение 6 недель. Эффективность талидомида у больных с рецидивирующим течением миеломы была подтверждена несколькими группами исследователей. Durie с соавторами в Cedars-Sinai Comprehensive Cancer Center в Лос-Анджелесе показали, что дозы талидомида от 50 до 400 мг (средняя доза 200 мг) были эквивалентно эффективными, при существенной редукции токсичности. В настоящее время проводится исследование, цель которого оценить использование талидомида в комбинации c другими препаратами (например, с дексаметазоном и/или Biaxin) как в качестве основной, так и для поддерживающей терапии. Новые аналоги талидомида (SELCID и IMIDS), а так же специфические агенты антиангиогенеза (например, VEGF, ингибиторы тирозинкиназы) проходят клинические испытания. Необходим определенный период времени для того, чтобы оценить роль талидомида и соответствующих соединений.

Лекарственная резистентность или рефрактерная болезнь

Как было показано в разделе Патофизиология, частой проблемой при миеломе является рецидив, который развивается после 1-3 лет ремиссии. Хотя α-интерферон или преднизолон в качестве поддерживающей терапии могут быть полезными для продления инициального периода ремиссии, рецидив, который следует неизбежно, требует реиндукционной терапии. Нижеследующее является общей стратегией для ведения рецидива заболевания.

Если рецидив развился после периода ремиссии, длительностью от 6 месяцев до 1 года, первичная стратегия - это повторное использование той терапии, в результате которой удалось достичь первой ремиссии. Приблизительно у 50% больных второй ремиссии удается достичь в результате использования той же терапии, что и в первый раз. Это так же справедливо и для тех пациентов, длительность ремиссии которых превышает 1 год после того, как была предпринята инициальная попытка индукции ремиссии. В качестве примера, пациент, который получил МР и достиг ремиссии, которая длилась 2 года, может снова получить индукцию МР.

В случае, если ремиссия продолжалась менее 6 месяцев, обычно потребуются некоторые альтернативные режимы терапии. Это так же справедливо в тех случаях, когда рецидив развивается вслед за вторым или третьим использованием первичной терапии индукции. Использование режима VAD является важным решением в этой ситуации. Если VAD не приносит положительного немедленного результата, то может быть уместным VAD в комбинации с некоторыми новыми агентами, такими как PSC 833 (для преодоления множественной лекарственной резистентности) или Doxil (адриамицин длительного действия).

Важно помнить, что существуют многочисленные протоколы для лечения рецидивирующей и рефрактерной болезни, использующих моно- и комбинированную химиотерапию. В зависимости от конкретной проблемы, могут быть возможными разнообразные вмешательства. Например, если рецидив ассоциируется с развитием одного или двух костных повреждений, достаточной стратегией лечения рецидива может быть облучение места (или мест) костного вовлечения. Если развился общий рецидив, использование монотерапии дексаметазоном может быть полезным для достижения общего контроля над заболеванием. Применение дексаметазона является привлекательным методом, поскольку он может назначаться внутрь и не вызывает таких выраженных побочных эффектов, как потеря волос или снижение показателей периферической крови. Другое важное положение - это то, что во многих случаях рецидив, возникающий после высокодозной химиотерапии с трансплантацией, развивается по тому же сценарию, что и после использования стандартных методик. При рецидиве после ТКМ может быть достигнута вторая и иногда третья ремиссия. В настоящее время еще не ясно, является ли вторая попытка высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией более приемлемой стратегией по сравнению с некоторыми другими подходами, использующими химиотерапию в более низких дозах.

Группа исследователей из Royal Marsden Hospital в Лондоне имели отличные результаты, используя второй и третий цикл высоких доз мелфалана у пациентов, пролеченных за период начала-середины 80-х годов. Очень важно отметить, что на этой же популяции больных группа Royal Marsden показала, что поддерживающая терапия α-интерфероном после высокодозной химиотерапии повышает качество и длительность ремиссии.

При лечении ММ весь спектр проблем сопроводительной терапии является решающим. Будучи впервые диагностированной, она может потребовать проведения ургентных процедур, включая гемодиализ, плазмаферез, хирургическое вмешательство или облучение с целью уменьшить давление на нервы, спинной мозг или другие жизненно-важные органы. Ведение болевого синдрома так же является важным в первоначальном уходе за больным с ММ. Это может быть сложным до тех пор, пока не достигнут первоначальный контроль над заболеванием. Нет никакой причины для тяжелого болевого синдрома у больного с ММ при наличии в распоряжении целого ряда новых препаратов и стратегий. Может быть нежелание со стороны больного и/или врача употреблять процедуры полного контроля над болью вследствие возможного привыкания. Контроль над болью всегда должен быть главным приоритетом. Фиксирующая повязка или корсет могут помочь стабилизировать позвоночник или другие области, редуцируя подвижность и боль. Умеренные физические упражнения так же важны в восстановлении костной силы и подвижности, а так же могут быть полезными для уменьшения общего болевого синдрома.

Новые химиотерапевтические агенты

Несколько новых химиотерапевтических агентов были предложены для лечения миеломы. В недавнем исследовании, проведенном в Испании, препарат Navelbine, комбинированный с дексаметазоном, показал обнадеживающие результаты для больных, у которых не удалось достичь ремиссии после применения стандартной и/или высокодозной химиотерапии. Кроме того, два «таксоида», полученных из древесины тиссового дерева и названных Taxol и Taxotere, показали некоторую активность при рецидивирующей или рефрактерной миеломе. Taxol и Taxotere являются препаратами, которые, как и Topotecan, блокируют метаболизм в лекарственно-резистентной клетке.

Продолжаются несколько исследований PSC 833, лекарства, которое помогает преодолеть резистентность к протоколам VAD или VAMP. Ответы наблюдались у больных, резистентных к VAD и VAMP, хотя общее влияние такой терапии остается еще не вполне исследованным. Doxil, липосомальный аналог адриамицина, так же был тестирован в этом отношении.

Многообещающими биологическими агентами, проходящими стадию клинических испытаний, являются Betathine и интерлейкины 2 и 12, каждый из которых показал свою эффективность в преклинических и ранних клинических исследованиях.

Большой интерес сфокусирован на потенциале стимулированного против миеломы натурального иммунитета посредством использования вакцин. Один тип вакцин, использующий собственные клетки больного (дендритические клетки), направляет иммунную систему против определенных («идиотипических») специфических маркеров миеломы. Другой тип, который в настоящее время находится на этапе разработки, использует ДНК, комбинированную с иммунным стимулятором, для того, чтобы специфически повышать иммунный ответ против миеломы. Время покажет, насколько этот метод поможет отсрочить возобновление роста миеломы.

Абсолютно новым подходом являются стратегии, направленные против потенциальных причин миеломы (возможное лечение или предотвращение). Хотя причина или причины миеломы до сих пор не ясны, перечень возможных факторов включает в себя вирусы, экспозицию токсическими веществами и стресс.

«Антивирусное» лечение может быть полезным, уменьшая опасность «запуска» миеломы, так же, как и попытки уменьшить стресс. Редукция и/или элиминация потенциальной токсической экспозиции (например, пестицидами), очевидно, является более долговременной стратегией предупреждения этого заболевания.

ВЕЛКЕЙД

В последнее время большие надежды в лечении ММ возлагаются на абсолютно новый класс препаратов – ингибиторов протеосом, единственным пока представителем которых, является Бортезомиб («Велкейд»).

Протеосомы играют важную роль в расщеплении белков в клетке. Протеосома работает в комплексе с повсеместно распространенным маркерным бел­ком, называемым убиквитином, по процессу, называемому убиквитин-протеосомным путем (УПП). Этот процесс является основным способом рас­щепления белков во всех клетках всех эукариот.

УПП играет важную роль в расщеплении всех белков, у которых нарушена складчатая структура, которые окислены, повреждены и больше не требуются клетке. Более того, недавно обнаружено, что УПП играет ключевую роль в контроле внутриклеточной концентрации широкого спектра белков, вклю­чая белки, участвующие в регуляции клеточного цикла, активации транскрип­ции, апоптоза и сигнализации. Протеосомы являются ключевыми компонен­тами многочисленных биохимических процессов, включая процессы, связан­ные с развитием и прогрессированием рака.

Хотя ферментативный механизм связывания белка с убиквитином и последую­щего расщепления белка хорошо известен, еще предстоит выяснить пути, по которым отбираются белки для разрушения в протеосоме. Возможные меха­низмы такого отбора, вероятно, включают фосфорилирование белка в каска­дах передачи сигнала, обнажение гидрофобной части белка путем разруше­ния белкового комплекса или денатурации белка, а также обнажение специ­фических N-концевых остатков или коротких аминокислотных последова­тельностей белка.

Белки, предназначенные для разрушения путем УПП, ковалентно связываются с полиубиквитиновыми цепочками путем трехстадийной, активно регулируе­мой ферментативной реакции, в которой участвуют убиквитин-активирующий фермент (Е1), убиквитин-конъюгирующий фермент (Е2) и убиквитин-лигаза (ЕЗ).

Убиквитин-активирующий фермент Е1 - это первый фермент, участвующий в связывании белка с убиквитином. Этот фермент использует энергию АТФ для активации убиквитина в целях связывания белка, который будет разру­шаться в протеосоме.

Однако для того, чтобы активированный убиквитин мог связаться с белком, его нужно перенести из комплекса с ферментом Е1 на один из 20 выявленных убиквитин-конъюгирующих ферментов Е2. Убиквитин-лигаза (ЕЗ) распозна­ет и связывает белок с активированным убиквитином либо сразу, либо через высокоэнергетический промежуточный продукт. К настоящему времени об­наружено больше сотни ферментов ЕЗ, специфично взаимодействующих с теми или иными белками и обеспечивающих специфичность работы УПП.

Полиубиквитиновые цепочки образуются путем связывания убиквитина с ли-зиновыми остатками ранее конъюгированных молекул убиквитина. Белки, помеченные полиубиквитиновой цепочкой, доставляются в протеосому, распознаются там, разворачиваются и расщепляются протеосомой до фрагментов длиной от 3 до 22 аминокислотных остатков.

Протеосома 26S содержит каталитическую субъединицу 20S, с которой сим­метрично связаны 2 копии регуляторной субъединицы 19S. Субъединицы (или «шапочки») 19S отвечают за распознавание и разворачивание белков, связанных с убиквитином, и за возврат убиквитина в цикл связывания с бел­ком. Субъединица 20S осуществляет ферментативную функцию протеосомы. Эта субъединица («сердцевина») представляет собой цилиндр, об­разованный 4 наложенными друг на друга белковыми кольцами: 2 ос-кольца, выполняющие структурную функцию, и 2 р-кольца, выполняющие каталити­ческую функцию. Каждое р-кольцо состоит из 3 протеаз-химотрипсинподоб-ной протеазы, трипсинподобной протеазы и глутамилпротеазы, т.е. всего в сердцевине протеосомы находятся 6 протеолитически активных участков. Подавление химотрипсиновой активности достаточно для блока­ды всей каталитической активности протеосомы.

Протеосома 23S является новой многообещающей мишенью для противоопу­холевой терапии благодаря ее роли в расщеплении ключевых белков, участ­вующих в выживании, росте и метастазировании опухолевых клеток.

УПП играет важную роль в регуляции внутриклеточной концентрации раз­личных белков, поддерживая тем самым внутриклеточный гомеостаз. Тормо­жение активности протеосомы 26S нарушает этот направленный протеолиз, что может влиять на многочисленные каскадные реакции передачи сигнала в клетках. Это нарушение механизма поддержания нормального гомеостаза мо­жет приводить к гибели клетки.

Достигнуты значительные успехи в научном понимании фундаментальной роли УПП в других процессах, чем протеолиз поврежденных, окисленных белков и белков с нарушенной складчатой структурой. Целенаправленное расщепление основных регуляторных белков протеосомой 26S участвует в контроле клеточного цикла, транскрипции, апоптоза, ангиогенеза, миграции и метастазирования клеток. В нескольких предклинических исследованиях показано, что подавление активности протеосомы влияет на стабильность различных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, особенно короткоживущих белков. Субстратами УПП являются циклины, ингибиторы циклинзависимых киназ и онкосупрессоры.

Торможение расщепления таких регуляторов, как р27, р21 и р53, может быть механизмом, по которому подавление активности протеосом нарушает рост и выживание опухолевых клеток. Роль протеосом в регуляции клеточного цикла является основанием для изучения возможности подавления активнос­ти протеосом с терапевтической целью.

Ядерный фактор NF-kB может активироваться при стимуляции клеток цитокинами, антигенами, окислителями, а также при контакте клеток. Для онколо­гии важно, что этот фактор может активироваться при воздействии химиоте­рапии или облучения. Активация NF-kB приводит к стимуляции транскрип­ции как самого этого фактора, так и других цитокинов, молекул адгезии и ангиогенных факторов, а также к подавлению апоптоза, что способствует росту и миграции клеток. При отсутствии стимуляции клетки фактор NF-kB хранится в цитоплазме в комплексе с ингибитором IkB, который не позволя­ет ему проникнуть в ядро и воздействовать на процесс транскрипции генов.

В ответ на воздействие стимула ингибитор IkB подвергается фосфорилированию, что запускает его связывание с убиквитином и последующее расщепле­ние в протеосоме. Вследствие этого фактор NF-kB высвобождается и быстро перемещается в ядро, где стимулирует транскрипцию генов цитокинов (фак­тора некроза опухоли, интерлейкинов (ИЛ) 1 и 6), факторов реакции на стресс (циклооксигеназы-2, оксида азота, 5-липоксигеназы), регуляторов кле­точного цикла и молекул адгезии клеток (ICAM-1, VCAM-1, Е-селектина). Кро­ме того, активация фактора NF-kB стимулирует экспрессию таких антиапоптотических белков, как IAP-1, IAP-2 и белки семейства Bcl-2.

Нарушение процесса передачи сигнала через фактор NF-kB является важным свойством некоторых гематологических опухолей, например, ММ. Чрезмерная активность этого фактора сопровождается злока­чественным ростом и выживанием клеток ММ. Тормо­жение активируемой NF-kB транскрипции генов может быть привлекатель­ной стратегией разработки лекарств. Одним из способов подавления актив­ности и функции фактора NF-kB является направленное торможение актив­ности протеосомы.

Лечение вновь диагностированной рецидивирующей или резистентной ММ остается недостаточным и за последнее десятилетие не достигнуто какого-либо увеличения частоты или длительности ремиссии или общего срока выживания больных. В конечном итоге больные неизбежно ста­новятся нечувствительными ко всем имеющимся препаратам. Поэтому необ­ходимы другие средства лечения ММ. Недавно прове­денные предклинические и клинические исследования показывают, что мно­гообещающим способом улучшения результатов лечения может быть направ­ленное воздействие на клетки ММ и на их взаимодейст­вие с микроокружением в костном мозге. Среди молекулярных мишеней, до­стойных изучения при ММ, - клеточные механизмы регу­ляции пролиферации и апоптоза опухолевых клеток и механизмы ангиогенеза.

ВЕЛКЕЙД(бортезомиб) - это маннитоловый эфир дипептидил-борной кис­лоты, содержащей остатки аминокислот лейцина и фенилаланина. Химичес­кое название мономера бортезомиба - [(1К)-3-метил-1-[[(25)-1-оксо-3-фенил-2-[(пиразинилкарбонил)амино]пропил]амино]бутил]борная кислота. Борте­зомиб обратимо подавляет активность химотрипсина протеосомы 26S, пре­дотвращая расщепление связанных с убиквитином белков.

Молекулярный вес 384,24Да. Растворимость бортезомиба как мономерной борной кислоты в воде с рН в диапазоне 2-6,5 составляет 3,3-3,8 мг/мл.

ВЕЛКЕЙД представляет собой белый стерильный или беловатый лиофилизированный порошок без консерванта для приготовления раствора для внутри­венных инъекций. Препарат выпускается в однодозовых флаконах, содержа­щих 3,5 мг бортезомиба (в виде маннитолового эфира). В порошке вещество находится в безводной форме в виде циклического тримера. Порошок рас­творяют в 3,5 мл физиологического (0,9%) раствора хлорида натрия для инъ­екций, получая раствор, в котором маннитоловый эфир находится в равнове­сии с продуктом его гидролиза - мономерной дипептидил-борной кислотой.

Бортезомиб - это новый, первый в своем классе, ингибитор активности протеосомы, который специально разработан для подавления активности химотрипсина протеосомы 26S клеток млекопитающих.

Протеосома 26S - это крупный белковый комплекс, расщепляющий белки, связанные с убиквитином. Убиквитин-протеосомный путь (УПП) играет клю­чевую роль в регуляции метаболизма отдельных белков, поддерживая внутри­клеточный гомеостаз. Многие расщепляемые протеосомой белки имеют кри­тическое значение для контроля внутриклеточных процессов, включая пра­вильное прохождение клеточного цикла, деление и выживание клеток. Подав­ление активности протеосомы 26S предотвращает направленный протеолиз и тем самым влияет на многие внутриклеточные каскады реакций передачи сигнала.

Бортезомиб угнетает функцию протеосомы 26S за счет тесного обратимого связывания с треониновым остатком химотрипсина, входящего в фермента­тивный комплекс протеосомы. Этого связывания достаточно для блокады ак­тивности также всех остальных ферментов протеосомы (трипсина и глутамилпротеазы). Протеосома 26S существует по крайней мере в 2 изоформах. Бортезомиб одинаково подавляет активность обеих изоформ и проявляет фармакологическое действие, независимо от состава протеосомы 26S.

В предклинических исследованиях показано, что вызываемое бортезомибом угнетение активности протеосомы предотвращает расщепление внутрикле­точных белков, что влияет на многие пути передачи сигнала в клетке. По­скольку пролиферация, метастазирование и выживание опухолевых клеток зависят от белков, расщепляемых в протеосоме, то нарушение этих каскадов реакций может приводить к гибели клеток и торможению опухолевого роста.

Поскольку активность протеосомы влияет на множество процессов, то про­должаются исследования других механизмов влияния бортезомиба на опухо­левые клетки.

После внутривенного введения бортезомиба в дозе 1,3 мг/м² 8 больным ММ, имевшим клиренс креатинина от 31 до 169 мл/мин, максимальная концентрация препарата в плазме крови составила 109-1300 нг/мл (медиана 509 мг/мл). Среднее время полувыведения после введе­ния первой дозы бортезомиба (1,45-2,00 мг/м²) онкологическим больным со­ставило 9-15 ч. Фармакокинетика бортезомиба, применяемого в моно­режиме в рекомендуемых дозах, у больных ММ полно­стью не изучена.

Объем распределения бортезомиба, применяемого в монорежиме в рекомен­дуемых дозах, у больных ММ не установлен. При кон­центрациях в плазме крови 100-1000 нг/мл бортезомиб связывается с белка­ми плазмы крови в среднем на 83%.

Исследования in vitro с использованием микросом печени человека и кДНК человека, кодирующей изоферменты цитохрома Р450 (ЗА4, 2D6, 2С19 и 1А2), показали, что бортезомиб преимущественно окисляется ферментами цито­хрома Р450. Основной путь метаболизма заключается в отщеплении бора с образованием двух метаболитов, которые впоследствии подвергаются гидроксилированию. Лишенные бора метаболиты бортезомиба не влияют на актив­ность протеосомы 26S. Данные, полученные после введения бортезомиба 8 больным, свидетельствуют о том, что через 10 и 30 мин после инъекции кон­центрации метаболитов в плазме крови низки по сравнению с концентраци­ей исходного препарата. Пути выведения бортезомиба у людей не изучены. У обезьян меченный 14С-бортезомиб выводится через почки и печень.

Бортезомиб оказывал цитотоксическое действие in vitro в отношении 60 ли­ний клеток, хранящихся в Национальном институте рака США, со средней IC50 7 нМ⁵⁴. Спектр активности бортезомиба отличался от спектра активнос­ти примерно 60 000 других ранее изученных веществ, что подтверждает но­визну механизма действия ингибиторов активности протеосомы в отноше­нии опухолевых клеток

Ниже представлены наиболее распространённые схемы лечения Велкейдом больных ММ, в комбинации с другими цитостатическими средствами:

«V-MP» (Велкейд + мелфалан + преднизолон)

Велкейд 1,3 мг/м² 1, 4, 8, 11 день в/в струйно

Мелфалан 9 мг/м² 1-4 дни per os

Преднизолон 60 мг/ м² 1-4 дни per os

Новый цикл через 10 дней после окончания (на 22-й день)

«VD»

Велкейд 1,3 мг/м² 1, 4, 8, 11 день в/в струйно

Дексаметазон 20 мг 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 день per os

Новый цикл через 10 дней после окончания (на 22-й день).

«PAD»

Новый цикл на 22-й день.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

1. Определение понятия «множественная миелома» (стр. 14);

2. Этиология и патогенез множественной миеломы (стр. 15);

3. Классификация множественной миеломы (стр. 27);

4. Диагностические критерии множественной миеломы (стр. 40);

5. Основные синдромы множественной миеломы (стр. 38);

6. Дифференциальная диагностика множественной миеломы (стр. 43);

7. Осложнения множественной миеломы (стр. 32);

8. Методы терапии множественной миеломы (стр. 65);

9. Цитостатики, используемые в лечении множественной миеломы (стр. 66);

10. Критерии ответа на лечение при множественной миеломе (стр. 71).