Творчість Діонісія

Дата добавления: 2015-08-31; просмотров: 725

Дифференциальный диагноз ММ строится на основе анализа резуль­татов целого ряда общих и специальных лабораторных тестов и клинических данных. Проводя дифференциальную диагностику ММ с другими заболеваниями, следует иметь в виду, что плазмоцитоз в со­четании с умеренно выраженной парапротеинемией может наблюдать­ся при целом ряде заболеваний и реактивных состояний, причем спектр диагностических ошибок может быть достаточно широким.

Клинические проявления ММ чрезвычайно разнообразны, но в зна­чительной мере они определяются нарушением продукции кроветвор­ных клеток, склонностью к инфекционным осложнениям, наличием и выраженностью литических изменений костей скелета (главным об­разом плоских костей) и нарушением функции почек.

Наибольшие трудности возникают при проведении дифференциаль­ной диагностики между ММ и доброкачественными моноклональными гаммапатиями (парапротеинемиями). Под доброкачественной па­рапротеинемией понимают наличие парапротеина в сыворотке здоро­вых (или больных) людей без прогрессирующего злокачественного заболевания лимфоплазмоцитарной системы. При доброкачественной парапротеинемии предполагается наличие в организме в течение дли­тельного времени (в большинстве случаев до конца жизни) особого синтезирующего этот белок клона клеток, не проявляющих агрессив­ных свойств злокачественной опухоли. Парапротеинемия может на­блюдаться у больных сахарным диабетом, хроническим бронхитом, при патологии печени и других заболеваниях. Такая белковая анома­лия называется идиопатической или эссенциальной. Частота доброкачественной парапротеинемии увеличивается с возрастом и выявляется более чем у 3% практически здоровых лиц старше 70 лет. Добро­качественные парапротеинемии чаще всего принадлежат к классу G и типу κ. По результатам исследования 164 пациентов с доброкачественной парапротеинемией, у 114 (70%) из них был выявлен парапротеин класса G, у 29 (18%) - А, у 12 (7%) - М, у 7 пациентов отмечена двойная парапротеинемия, у 2 об­наружен только белок Бенс-Джонса и у 2 класс парапротеина не был оп­ределен. Главный диагностический критерий доброкачественной парапротеинемии - сохранение устойчивого, не прогрессирующего уровня моноклонального протеина в течение длительного времени, без разви­тия дополнительных симптомов. В 20% случаев при дальнейшем на­блюдении у больных диагностируют ММ, макроглобулинемию Вальденстрема или другую злокачественную моноклональную гаммапатию. Но парапротеинемия может существовать годами и даже десятилетиями без перехода в злокаче­ственное заболевание.

Большое практическое значение имеют дифференциальный диагноз моноклональных гаммапатий (МГ) и отличие злокачественных МГ от доброкачественных. При доброкачественных формах МГ пролиферация плазматических клеток контролируется таким образом, что кли­нические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах проис­ходит бесконтрольная пролиферация опухолевых клеток, которая в конечном итоге обусловливает клиническую картину заболевания. Электрофоретическое исследование белков сыворотки – наиболее важный диагностический тест: у 80% больных МГ выявляется харак­терный моноклональный протеин. Необходимо количественное определение Ig, составляющих моноклональный пик: эти данные характеризуют секреторную активность опухоли и позволяют дифференцировать доброкачественные варианты МГ от злокачественных. Количественное определение не вовлеченных в моноклональный пик иммуноглобулинов также помогает дифференцировать доброкаче­ственные МГ от злокачественных: содержание нормальное в первом случае и сниженное во втором. Анализируя литератур­ные данные, М. Englis и М. Englisova (1970) пришли к заключению, что лишь у 10% лиц с доброкачественной парапротеинемией количество аномального белка превышает 2г%, а у 2/3 больных оно менее 1г%, что существенно ниже, чем у больных ММ. Соответственно умерен­ной в большинстве случаев концентрации парапротеина в сыворотке при доброкачественной парапротеинемии содержание общего белка, как правило, остается в пределах нормы или повышается незначитель­но. Важное значение имеет стабильность уров­ня парапротеина, поэтому обязательны повторные его исследования с интервалом в 4-6 месяцев. В отличие от ММ, при которой наблюдается снижение содержания нормальных Ig, у лиц с добро­качественной парапротеинемией их содержание обычно остается в пределах нормы. Нормальное содержание физиологических Ig и низ­кая концентрация парапротеина при отсутствии других признаков, характерных для ММ, позволяют предположить наличие доброкаче­ственной парапротеинемии.

Среди других критериев доброкачественной парапротеинемии в от­личие от злокачественной следует отметить отсутствие в моче белка Бенс-Джонса. Поэтому электрофоретическое исследование мочи допол­няет исследование сыворотки, хотя необходи­мо помнить, что белок Бенс-Джонса зачастую не выявляется и при парапротеинемических вариантах ММ. Важную роль в диагностике МГ играет оценка функции почек. Следует определять уровень креатинина сыворотки и остаточный азот крови, которые являются показателя­ми функциональной активности клубочков почки. Для ММ типичны нарушения функции почек, они постоянны в случаях миеломы легких цепей. Оссалгический синдром, является ведущим у преобладающего большинства больных ММ уже в дебюте заболевания. Одной из при­чин развития костных деструкции при ММ считается появление в ко­стях скелета миеломноклеточных разрастаний. Поэтому важное место в диагностике ММ занимает рентгенологическое исследование костей скелета. При необходимости осуществляется сцинтиграфия, которая позволяет обнаружить деструктивные процессы на ранних стадиях. На­блюдается локальный и генерализованный остеолиз, нарушается фосфорно-кальциевый обмен, в крови и моче нередко обнаруживаются высокие концентрации кальция и фосфора. Гиперкальциемия нетипична для доброкачественной парапротеинемии. Между тем высокий уровень кальция сыворотки служит одним из главных лабораторных критери­ев диагностики ММ. Необходимо определение уровней β2-микроглобулина сыворотки: этот показатель нередко повышен у больных MM.

Важное место в диагностике МГ занимает исследование костного мозга. Диагностическим признаком ММ считают выявление атипичных двух-трехъядерных плазматических клеток, суммарное количество которых должно быть более 10%, скоплений плазматических клеток в виде пластов при отсутствии признаков иммунного ответа. Обнару­жение моноклональных плазматических клеток иммунопероксидазным методом свидетельствует в пользу ММ. Данные цитогенетического анализа подтверждают или отвергают наличие злокачественного кло­на клеток, позволяют осуществлять мониторинг за пролиферативной активностью опухолевых клеток. В качестве дополнительного иссле­дования при установлении диагноза МГ используются метод мечения плазматических клеток тимидином (при МГ индекс метки менее 1%), метод иммунофиксации и Western blot анализ (последний дает допол­нительную информацию в случаях, когда иммуноэлектрофорез недо­статочно чувствителен для выявления моноклонального протеина, в частности для выявления секреции моноклонального Ig у больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом или лимфомой), метод изоэлектрического фокусирования (для выявления моноклональных легких цепей в моче и других жидкостях), метод про­точной цитометрии, позволяющий продемонстрировать моноклональную природу клеточной пролиферации даже при невысоком содержа­нии моноклональных лимфоидных клеток в периферической крови и метод лазерной нефелометрии (nephelometry-laser), позволяющий тести­ровать IgG, IgA и IgM, а также соотношение κ/λ.

С целью дифференциальной диагностики моноклональных гаммапатий и ММ используют иммунофенотипирование плазматических клеток костного мозга (CD38, CD138, CD19, CD56, CD28, CD117, sIg). Обна­ружено, что хотя резидуальные поликлональные плазматические клетки и выявляются при моноклональных гаммапатиях, частота их существенно ниже, чем у больных ММ.

Однако следует помнить о возможной злокачественной трансформа­ции. Было отмечено, что относительный риск злокачествен­ной трансформации выше при наличии клонов IgA и IgM, чем IgG. При всех трех типах МГ риск злокачественной трансформации был выше среди женщин, чем среди мужчин, и увеличивался по мере роста кон­центрации Ig. Гипогаммаглобулинемия ассоциирова­лась с частой трансформацией у пациентов с IgG-типом МГ. Кроме того, риск трансформации был меньше у пожилых пациентов. Авторы обращают внимание на очень высокий риск развития у пациентов с МГ множественной миеломы, болезни Вальденстрема и неходжкинских лимфом, причем независимо от времени выявления у больных М-градиента при электрофорезе сывороточных белков.

Трудности могут возникнуть при дифференциальной диагностике ММ, особенно в случае выявления гиперсекреции IgM, и макроглобулинемии Валь­денстрема (MB). Однако IgM-миелома - это очень редкий вариант ММ. МВ встреча­ется значительно чаще. Это заболевание может быть определено как хронический сублейкемический лейкоз В-клеточной природы, морфо­логически представленный лимфоцитами, плазмоцитами и всеми пе­реходными формами клеток и характеризующийся продукцией PIgM. Локальные внекостномозговые лимфатические опухоли с продукцией IgM (IgM-секретирующие лимфомы) к этой нозологической форме относить не следует, во всяком случае, до стадии костномозговой ге­нерализации, когда они становятся практически неразличимыми. Клиническая картина MB харак­теризуется, с одной стороны, лейкемической пролиферацией специфи­ческих лимфоидных элементов в костном мозге, селезенке, печени, лимфатических узлах, с другой, присутствием IgM в сыворотке кро­ви и нередко белка Бенс-Джонса в моче. Лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия считаются характерными (хотя и не обязательными) признаками. В цитологических препаратах костного мозга преоблада­ют крупные лимфоциты с плазматизированной цитоплазмой, в вакуолях которой можно выявить ШИК-позитивные белковые включения IgM. Наряду с этим обнаруживается много моноцитоидных клеток, напоминающих клетки при инфекционном мононуклеозе, и обычно малых лимфоцитов. Иногда увеличен процент плазматических клеток (до 10-20%). У некоторых больных морфологическая картина кост­ного мозга неотличима от таковой при хроническом лимфолейкозе или неходжкинской лимфоме низкой степени злокачественно­сти. При исследовании в электронном микроскопе в лимфоидных эле­ментах при MB в отличие от обычных лимфоцитов обнаруживается хорошо развитая эндоплазматическая сеть, в цистернах которой содер­жится IgM - свидетельство макроглобулинсекретирующей функции клеток. Гистологически в костном мозге чаще выявляется диффузная лимфоидно-плазмоклеточная инфильтрация. Характерны утолщение сосудов, плазматическое пропитывание их стенок, внутри- и внесосудистые скопления белковых масс. В отличие от ММ часто встречается фиброз стромы костного мозга. Не характерны и литические очаги в костях. Остеодеструктивный процесс встречается у 5-6% больных MB, лишь в поздних фазах болезни наблюдается более частое пора­жение костей скелета. Гиперкальциемия и почечная недостаточность также наблюдаются довольно редко. У 40% больных выявляется син­дром повышенной вязкости. По сравнению с ММ он наблюдается чаще и выражен значительно резче. Практически для распознавания MB не­обходимы и достаточны два критерия: морфологическое доказатель­ство костномозгового лимфопролиферативного процесса и выявление моноклональной макроглобулинемии. Цитологическое исследование не всегда информативно в связи с трудностью получения достаточного количества костного мозга при пункции вследствие фиброза стромы. В связи с этим для диагностики MB необходима трепанобиопсия. Мор­фологическое исследование костного мозга при количестве лимфо­цитов менее 20-30% и плазматических клеток менее 10-15% не по­зволяет быть уверенным в опухолевой природе. Следует отметить, что содер­жание нормальных иммуноглобулинов, как правило, снижается лишь при появлении клинических признаков опухоли. Выявление белка Бенс-Джонса в этих ситуациях помогает распознать MB.

Осуществляя дифференциальную диагностику ММ с другими пато­логическими процессами, безусловно, следует помнить о болезни тя­желых цепей (БТЦ). Для БТЦ характерны В-клеточные лимфатичес­кие опухоли с крайне разнообразными морфологическими и клиничес­кими проявлениями, характерной особенностью которых является секреция фрагментов тяжелых (Н) цепей различных классов Ig.

В соответствии с типами тяжелых цепей выделяют 4 клинически раз­личных варианта болезни тяжелых цепей: γ, α, μ и δ. Диагностика всех вариантов БТЦ основывается на иммунохимическом анализе сывороточных белков, позволяющем выявить струк­турно неполноценные Н-цепи, не связанные с легкими цепями. При этом характерно отсутствие типичного М-градиента на электрофореграмме, выраженная анодная подвижность и гетерогенность моноклонального белка при иммуноэлектрофоретическом исследовании, образование очень крупного и светлого (из-за низкой плотности преципитата) кольца при исследовании сы­воротки методом радиальной иммунодиффузии (РИД) с антисыворот­кой к соответствующим Н-цепям. Последнее является признаком структурной неполноценности патологического Ig.

Болезнь γ-цепей характеризуется разнообразием клинической, па-томорфологической и иммунохимической картины. Средний возраст больных в момент постановки диагноза составляет около 60 лет, од­нако заболевание может встречаться у детей и подростков. Болезнь проявляется лимфаденопатией (увеличиваются преимущественно шей­ные лимфатические узлы), гепатоспленомегалией (в 60% случаев), конституциональными симптомами, выявлением моноклонального пика γ-тяжелых цепей в сыворотке и моче. Из общих симптомов следует отметить эпизоды гипертермии, ночной пот, слабость, снижение массы тела, что может быть связано с прояв­лением вторичного иммунодефицита и рецидивирующими на его фоне инфекционными осложнениями. Морфологическую основу опухоли составляют лимфоидные и плазматические элементы (разной степени зрелости). Поражение костного мозга обнаруживается примерно в половине случаев БТЦ-γ. Степень его вовлеченности в патологический процесс различна: от массивной диффузной инфильтрации опухолевыми клетками до об­разования небольших единичных лимфоидных скоплений без изме­нения костномозговой формулы и клеточного состава крови. Нередко картина костного мозга аналогична таковой при макроглобулинемии Вальденстрема, реже при ММ и хроническом лимфолейкозе. Зачастую при БТЦ-γ в процесс вовлекают­ся нелимфатические органы (щитовидная железа, слюнные железы, кожа и подкожная клетчатка), что может быть единственным объек­том опухолевой пролиферации. Самым характерным для метастатического поражения органов и подкожной клетчатки, но в то же время и трудным для трак­товки является сочетание лимфоидно-плазматической пролиферации с наличием существенного количества гистиоцитов, эпителиоидных и многоядерных гигантских клеток, эозинофилов, больших незрелых иммунобластов с необычными ядрами, напоминающими ядра клеток Березовского-Штернберга, а также с избыточной васкуляризацией тка­ни опухоли и реакцией эндотелия мелких. У таких больных отмечается наибольшее коли­чество неправильных диагнозов, включая лимфому Ходжкина, ангиоиммунобластную лимфому, атипичный гранулематозный процесс. Клинически опухоль проявляется возник­новением немногочисленных или чаще множественных «бляшек», «узелков», приподнятых над поверхностью кожи, красного или багро­вого цвета, от 0,5 до 3 см в диаметре, располагающихся практически по всей поверхности тела, в том числе на волосистой части головы. За­болевание иногда сопровождается аутоиммунными процессами с кли­нической картиной ревматоидного артрита, аутоиммунной гемолити­ческой анемии или тромбоцитопении, системной красной волчанки, синдрома Шегрена и др., которые могут быть первыми проявлениями основного заболевания. В периферической крови таких больных чаще выявляют нормохромную анемию (за исключением случаев, сопровож­дающихся гемолитической анемией), число лейкоцитов варьирует от низкого до высокого, в формуле могут обнаруживаться единичные плаз­матические клетки, иногда лимфоцитоз. СОЭ также изменяется от нор­мальных значений до существенного увеличения. Количество белка БТЦ-γ в сыворотке крови при электрофорезе колеблется в широких пределах: от минимального до 90 г/л. Патологический белок при БТЦ-γ представлен всеми четырьмя подклассами IgG, но главным образом IgG. Нередко классический М-градиент на электрофореграмме отсутствует, что связано с низкой концентрацией парапротеина в сыворотке. Идентифицировать эти белки позволяет иммуноэлектрофоретическое исследование, показывающее наличие в сыворотке «быстрого» Ig, реагирующего с антисывороткой к Fc-фрагменту γ-цепей, а также легких цепей обоих типов. Секреция белка Бенс-Джонса у боль­ных, как правило, отсутствует. Однако необходимо электрофоретическое исследование концентрированной мочи, при этом практически у всех больных с БТЦ-γ удается выявить специфический парапротеин. Течение БТЦ-γ вариабельно: от агрессивного, приводящего к смерти больного в течение нескольких месяцев, до многолетнего доброкаче­ственного.

Самый частый вариант болезни тяжелых цепей - БТЦ-α, которая встречается у детей и лиц моложе 30 лет. Поражается система IgA-секретирующих клеток. Описаны два варианта болезни: абдоминальный и легочный. Легочная форма БТЦ-α проте­кает с бронхопульмональной и медиастинальной лимфаденопатией. Абдоминальная форма болезни характеризуется значительным пора­жением желудочно-кишечного тракта: преобладают симптомы тяжело­го истощения, диарея, потеря массы тела. Клиническая картина этой формы обусловлена синдромом нарушенного всасывания. Выявляется умеренная анемия, связанная с дефицитом железа, фолиевой кислоты и В₁₂. В половине случаев на электрофореграммах сыворотки крови больных аномальных белковых изменений не обнаруживается, в остальных - широкая гетерогенная полоса в зоне α2-β-глобулинов может указывать на возможное присутствие в сыво­ротке патологического белка.

Болезнь μ-цепей является редким вариантом хронического лимфо-лейкоза, при котором гипогаммаглобулинемия сочетается с экскреци­ей большого количества свободных μ-цепей с мочой. Заболевание обычно наблюдается у лиц пожилого возраста (старше 50 лет), хотя описаны и сравнительно молодые. Выраженного увеличения лимфати­ческих узлов не бывает, но выявляется гепатоспленомегалия. В кост­ном мозге регистрируется лимфатическая инфильтрация, увеличение процента плазматических клеток, нередко вакуолизированные лимфо­циты и плазмоциты. Менее типичны остеодеструктивные изменения, изредка обнаруживается амилоидоз. Типичного М-градиента при электрофорезе белков сыворотки крови не бывает. Характерной иммунохимической чертой БТЦ-μ, в от­личие от других вариантов БТЦ, является секреция белка Бенс-Джон­са.

Что касается БТЦ-δ, то описан всего один случай с типичной клинико-морфологической картиной.

Трудности могут возникать при проведении дифференциального диагноза ММ и первичного амилоидоза (плазмоклеточной дискразии), при котором клинические проявления обусловлены отложением в тка­нях фибриллярного протеина, состоящего из фрагментов легких цепей (протеина Бенс-Джонса). Клинические проявления первичного амилоидоза складываются из МГ и симптомов поражения органов - почечной недостаточности, нефротического синдрома, кардиомиопатии, неврологических нарушений, поражений кожи, нарушений свер­тываемости. При обследовании боль­ного с подозрением на амилоидоз используются различные методы лабораторной и инструментальной диагностики. При амилоидозе в крови и моче часто находят моноклональный белок, в том числе бе­лок Бенс-Джонса, в костном мозге - плазмоцитоз. Но при содержа­нии в костном мозге более 10% плазматических клеток с тенденцией к нарастанию и наличии остеодеструктивного синдрома диагноз ММ становится более вероятным. Наиболее чувствительным методом диа­гностики амилоидного поражения сердца является эхокардиография.

Выявляются усиление эхогенности, «грануляр­ное сверкание» миокарда, нарушение его расслабления на ранних ста­диях заболевания, рестриктивная кардиомиопатия при выраженном процессе. При поражении почек часто обнаруживают протеинурию, нефротический синдром, а при УЗИ - уменьшение в размерах почек за счет их сморщивания. Однако основной и наиболее объективный метод диагностики ами­лоидоза — биопсия органа или ткани. Этот метод позволяет не толь­ко констатировать сам факт наличия амилоида в тканях, но и судить о степени амилоидоза, стадии его развития. Для этой цели использу­ют биоптаты многих органов и тканей. Наиболее часто производят биопсию почек, печени, селезенки, слизистой оболочки кишечника, десны, костного мозга, лимфатических узлов, кожи, подкожной клет­чатки. В то же время следует иметь в виду, что амилоид часто откла­дывается в стенках небольших сосудов, и биопсия внутренних органов может привести к кровотечению. Амилоидное пора­жение можно заподозрить при просмотре гистологического препарата после окраски гематоксилин-эозином (амилоид выглядит как эозинофильный внеклеточный материал).

Окончательно диагноз верифици­руется на основании результатов гистологического исследования биоптатов ткани после окраски Конго красным. Амилоид дает зеленоватое свечение при микроскопии в поляризованном свете. Под электронным микроскопом определяется типичная для всех видов амилоида фибрил­лярная структура белковых отложений. При значительном увеличении амилоидные фибриллы имеют вид полых трубочек. Из-за доступности и отсутствия побочных явлений популяр­ным местом биопсии является кожа и десна. Учитывая распространен­ность поражения соединительной ткани при данной патологии, мы считаем, что для диагностики эффективна аспирационная биопсия под­кожной жировой клетчатки, которая технически проста и может быть выполнена уже на первом этапе обследования больных, при этом фиб­риллярные отложения выявляются более чем в 80% случаев амилоидоза. При отрицательном результате рекомендуется биопсия костного мозга либо трепанобиопсия, а также биопсия слизистой оболочки тол­стой кишки.

Значительный полиморфизм клинических проявлений ММ, особен­но в начальных стадиях, нередко приводит к диагностическим ошибкам. Боль­ные длительно обследуются и лечатся у разных специалистов. Поскольку большинство больных - это лица пожилого возраста, то жалобы их на боли в спине, иногда за грудиной (в области грудины), часто трак­туются врачами как проявления пояснично-крестцового радикулита, остеохондроза с корешковым синдромом, спондилолистеза. Следу­ет отметить, что среди болевых синдромов, наблюдаемых в клиничес­кой практике, боль в спине занимает лидирующее положение. В целом, острые боли в спине той или иной интенсивности отмечаются у 80-100% населения. У 20% взрослых наблюдаются периодически реци­дивирующие боли в спине длительностью 3 дня и более. Высокая ча­стота признаков дегенеративно-дистрофического поражения, обнару­живаемая на спондилограммах у пациентов 30-50 лет, сформировала представления о несомненной зависимости боли от остеохондроза. Это нередко и является причиной диагностических ошибок. Безусловно, боль в спине может быть связана с любым другим патологическим процессом, который затрагивает чувствительные окончания нерва или раздражает их, - грыжей межпозвоночного диска, узким позвоночным каналом, нейрогенной хромотой. Об истинных же причинах таких симптомов врач иногда остается в неведении до тех пор, пока клинические проявления не становятся диагностически зна­чимыми, а время для назначения своевременной специфической тера­пии, таким образом, оказывается упущенным.

Локальная боль нередко носит постоянный характер, но у больных ММ она чаще меняет свою интенсивность в зависимости от положе­ния тела в пространстве или в связи с движением. Следовательно, ха­рактеристика и систематизация неврологической симптоматики при ММ имеет немаловажное значение, определяет подходы к ранней диа­гностике болезни и к разработке дополнительных методов ее лечения. Для ММ характерны патологические переломы, вызванные костными метастазами и остеопорозом. Переломы позвоночника при ММ следует дифференцировать от деформации позвоночника, связанной с такими заболеваниями, как сколиоз, остеоартроз и болезнь Шейерманна-Мау.

Необходимо помнить, что поражение костей скелета наблюдаются при целом ряде заболеваний. Так, избыток или недостаток секреции гормонов ведет к нарушению метаболизма костной ткани, развитию остеопороза и высокому риску переломов. Одно из ведущих мест в структуре вторичного остеопороза занимают болезни эндокринной системы (эндогенный гиперкортицизм, тиреотоксикоз, гипогонадизм, гиперпаратиреоз, сахарный диабет, гипопитуитаризм, полигландулярная эндокринная недостаточность). Наиболее сходные изменения, напоминающие ММ, обнаруживаются при гиперпаратиреозе. При этом заболевании в патологический процесс вовлекаются кости и почки, наблюдаются гиперкальциемия и гиперкальциурия. Гиперпаратиреоз (фиброзно-кистозная остеодистрофия, болезнь Реклингхаузена) - заболевание, связанное с патологической продукцией паратиреоидного гормона гиперплазированными или опу-холево-измененными околощитовидными железами. Гиперпаратиреоз встречается преимущественно у лиц в возрасте 20-50 лет. Поражение костной си­стемы - один из постоянных симптомов гиперпаратиреоза. Характер­ным ранним признаком гиперпаратиреоза является боль в пораженных участках скелета, особенно в стопах, в области трубчатых костей, связанная с ходьбой, переменой положения, пальпацией измененных участков. На поздних стадиях заболевания доминируют деформация скелета, ча­стые патологические переломы. Рентгенологически выявляется распро­страненный остеопороз, характеризующийся равномерной зернисто­стью, мелконоздреватым «милиарным» рисунком. При его прогрессировании резко истончается кортикальный слой костей, утрачивается рентгенологический рисунок костной структуры, появляются костные кисты, которые, увеличиваясь, деформируют кость, вызывая локаль­ные вздутия, выпячивания. Встречаются кисты с множественными пе­ремычками, которые содержат гигантоклеточную или фиброретикулярную ткань. Очень характерны явления субпериостальной резорбции - поднадкостничного рассасывания костного вещества, чаще всего в кон­цевых фалангах костей. В большинстве случаев происходят изменения в костях позвоночника: от незначительной деминерализации позвон­ков до «рыбьего позвонка», иногда с переломами тел позвонков. Реже встречаются изменения костей черепа, которые не отличаются от из­менений в длинных трубчатых костях. Исчезает кортикальный слой зубных альвеол. Патогномоничны эпулиды верхней и нижней челюс­тей.

Почки в патологический процесс вовлекаются более чем у 60% больных гиперпаратиреозом, однако чаще это поражение протекает в виде мочекамен­ной болезни. Позднее доминируют нефрокальциноз, прогрессирующая хроническая почечная недостаточность и уремия, артериальная гипертензия. В отличие от ММ при гиперпаратиреозе нередко наблюдаются язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, что связано с повышением под воз­действием гиперпа-ратиреоза секреции гастрина и соляной кислоты. Встречается также панкреатит, причем ха­рактерно его хроническое течение с болевым синдромом, рвотой, стеатореей. Диагностическое значение имеют изменения органов зрения - обызвествления в области век, кератопатия. Постоянным признаком гиперпаратиреоза являются гиперкальциемия и кальциурия, реже - гипофосфатемия и гипомагниемия. В сыворотке крови увеличена активность ще­лочной фосфатазы. Прямой и более информативный метод диагнос­тики - определение в крови уровня паратгормона, который при гиперпаратиреозе всегда повышен. Выявление увеличенной СОЭ, белка Бенс-Джонса в моче, парапротеинемии, М-градиента при электрофорезе белков сы­воротки, опухолевых плазматических клеток в костном мозге, отсут­ствие поднакостничной резорбции костей скелета свидетельствует в пользу ММ.

Некоторые трудности могут возникнуть при дифференциальной диа­гностике болезни Педжета. Заболевание наблюдается у людей пожи­лого и старческого возраста, приводит к активной деструкции и интен­сивному обновлению костной ткани. На фоне хорошего общего со­стояния больных вдруг начинают беспокоить боли в костях. Однако рентгенологически не удается выявить остеопороз, наоборот, перестро­енная кость имеет множественные участки уплотнения с характерным «ватным» рисунком. Чаще поражаются кости черепа и подвздошные кости. Функция почек не страдает. Содержание кальция и фосфора в крови не изменено, а активность щелочной фосфатазы в сыворотке крови повышена. Обнаружение увеличенной СОЭ наводит врача на мысль об опухоли неуточненной локализации. Выявление в анализе мочи белка дает повод заподозрить патологию почек (хронический гломерулонефрит, пиелонефрит), что может привести к назначению необоснованных диагностических (нередко опасных) процедур, напри­мер экскреторной урографии с риском развития острой почечной не­достаточности или биопсии почек, которая опасна для таких пациен­тов из-за глубоких нарушений в системе гемостаза и реологических свойств крови. В том случае, если пожилой пациент предъяв­ляет жалобы на боли за грудиной (в области грудины), необходи­мы выяснение характера болевого синдрома, анамнеза заболевания, тщательный осмотр, включающий аускультацию сердца, определение пульса и артериального давления, электрокардиография. Это позволяет исключить ишемическую болезнь сердца. В практике работы врачей-гастроэнтерологов боли за грудиной приходится дифференцировать от болей, связанных с различными заболеваниями пищевода, особенно гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Между тем правильная оценка жалоб больного, осмотр и проведе­ние минимального числа исследований уже на догоспитальном этапе позволяет врачу заподозрить ММ. В качестве скринирующих исследо­ваний у больных с оссалгиями следует рекомендовать рентгенографию костей скелета, а при обнаружении белка в моче - исследование мочи на присутствие белка Бенс-Джонса. При увеличенной СОЭ показан электрофорез белков сыворотки крови для выявления М-градиента и определение хотя бы основных сывороточных иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM). Этих исследований вполне достаточно для постанов­ки предварительного диагноза. Безусловно, для его уточнения необхо­димо выполнение пункции грудины, трепанобиопсии, исследование различных классов сывороточных Ig. В то же время при солитарной (костной или внекостной) миеломе пунктат костного мозга, как правило, не изменен. В этих случаях диагностические со­мнения могут быть разрешены лишь при пункции обнаруженного об­разования и выявлении типичной картины опухоли из плазматичес­ких клеток. Имеются описания отдельных случаев ММ, которая де­бютировала поражением легких, увеличением лимфатических узлов, появлением мягкотканных опухолевидных образований на груди, ко­нечностях, в молочных железах, в брюшной полости, лобной области, краниально и интракраниально с поражением черепно-мозговых не­рвов, области нижней челюсти, орбиты, синдромом Шегрена, клини­кой мезентериального панникулита и т.д.

Вторичные МГ развиваются как осложнения различных заболева­ний: коллагенозов, остеомиелита, дерматитов, воспалительных заболе­ваний желчевыводящих путей, септических процессов. Обычно уро­вень моноклонального глобулина у таких больших невысок, заболева­ние протекает доброкачественно. Парапротеинемия обнаружена почти при всех локализациях рака (рак легких, прямой кишки, печени, яич­ников, матки, молочной железы и т. д.). Множественные поражения костей, сопровождающиеся плазмоклеточной инфильтрацией костно­го мозга и парапротеинемией, встречаются при некоторых формах рака в случае метастазирования в кости и костный мозг. Однако сочетание парапротеинемии и рака иногда наблюдается не только у больных с метастазами опухоли, но и без них. Отмечены повышенные, нормаль­ные и пониженные уровни общего белка сыворотки, но в среднем по­казатели протеинемии значительно ниже, чем при ММ. Обнаружи­ваются парапротеины различных классов, но чаще класса G. Причи­ны парапротеинемии у больных раком разнообразны. При некоторых формах заболевания вокруг опухоли и в ней самой наблюдается плазмоклеточная инфильтрация. Например, при гипернефроме с метаста­зами в костном мозге выявляется повышенное содержание плазмати­ческих клеток. Кроме того, парапротеин может синтезироваться сами­ми раковыми клетками.

Среди заболеваний системы крови, при которых может наблюдаться парапротеинемия, следует отметить, лимфо- и миелопролиферативяые заболевания, острый лейкоз, анемии, в том числе синдром Фанкони, болезнь Гоше. По частоте парапроте­инемии третье место после ММ и макроглобулинемии Вальденстрема занимает хронический лимфолейкоз (ХЛЛ). В большинстве случаев количество парапротеина невелико и поэтому общее количество бел­ка сыворотки остается нормальным, а в случае одновременно наблю­даемой парапротеинурии - даже пониженным. При ХЛЛ встречаются парапротеины всех основных классов, но чаще IgG. Следует отметить, что постоянное нарастание концентрации парапротеина в крови боль­ных ММ характерно для прогрессирования заболевания. Между тем при ХЛЛ, несмотря на снижение числа лейкоцитов в крови больных и положительную динамику других признаков болезни, уровень пара­протеина в крови нередко остается стабильно повышенным. Клиническое течение ХЛЛ у боль­ных с парапротеинемией не отличается существенными особенностя­ми от вариантов ХЛЛ, протекающих без парапротеинемии. Обычно у больных относительно небольшое количество парапротеина в сыво­ротке крови, кроме того, отсутствует выраженная парапротеинурия. В связи с этим симптомов, связанных с патогенным действием этой белковой аномалии (геморрагический диатез, различные проявления нарушений периферического кровообращения, признаки хронической почечной недостаточности и др.), при ХЛЛ не наблюдается. Однако описано сочетание В-клеточного ХЛЛ с MM. Большое диагностическое значение в таких ситуациях нередко приобретает атипичность (по размерам и форме) опухолевых миеломных клеток. В пользу диагноза ММ сви­детельствует и выраженная почечная недостаточность, которую при нормальных, а у 40% больных увеличенных размерах почек и отсут­ствии другой патологии, следует рассматривать как проявление «миеломной почки».

Парапротеинемия и/или парапротеинурия у больных с миелопро-лиферативными заболеваниями (хронический миелолейкоз, сублейкемический миелоз, истинная полицитемия) встречается крайне редко. При­чина парапротеинемии при этих заболеваниях не совсем ясна. У не­которых таких больных в костном мозге, кроме обычной миелоидной гиперплазии, были найдены отдельные скопления плазматических клеток и лимфоцитов, что может быть одной из причин парапротеине­мии. Высказывается также мнение, согласно которому парапротеинемия является ответной реакцией на антигенный стимул, вызванный разрас­танием патологических миелоидных элементов. Обнаружение парапротеинемии у таких больных требует тщательного обследования с целью ис­ключения ММ или других лимфопролиферативных заболеваний. Лишь только при отрицательном результате обнаруженную парапротеинемию следует связать с миелопролиферативным заболеванием. Эти больные нуждаются в наблюдении, для того чтобы своевременно уловить воз­можный переход в парапротеинемический гемобластоз.

Описано несколько случаев так называемого синдрома Шницлера, клиническая картина которого напоминает ММ. Однако синдром Шницлера характеризуется, в отличие от ММ, уртикарной сыпью с моноклональной IgM-гаммапатией. Больных беспоко­ят высокая температура, боли в костях, при этом рентгенологически определяется остеосклероз. При осмотре выявляется увеличение лим­фатических узлов, печени и/или селезенки. В анализе крови обнару­живаются повышение СОЭ и лейкоцитоз.

Болезнь имеет хроническое течение. Глубокая анемия, поражение кожи, лихорадка и вовлечение скелетной мускулатуры являются наиболее частыми осложнениями этого заболевания. Однако наиболее серьезное осложнение - разви­тие лимфоплазмоцитарной опухоли у 15% больных. Такая трансфор­мация иногда наступает через 20 лет от появления первых признаков синдрома Шницлера.

Нередко диспротеинемией сопровождаются различные заболевания печени, в том числе хронический гепатит и цирроз печени. При забо­леваниях печени находят поликлональную гипергаммаглобулинемию, которая отражает характерную для некоторых форм хронического ге­патита и цирроза печени плазмоцитарную или (реже) лимфоидную реакцию костного мозга. Плазмоцитоз костного мозга обнаруживает­ся у 90% больных с хроническими заболеваниями печени, причем ко­личество плазматических клеток колеблется до 10%. Гипергаммаглобулинемия обусловливает гиперпротеинемию у 10-15% больных. Реже у больных циррозом печени в сыворотке регистрируют парапротеин. Причем встре­чаются все основные классы парапротеинов: G, А, М. Для объяснения характера связи парапротеинемии с хроническим гепатитом и цирро­зом печени выдвигают несколько гипотез.

1. Случайное сочетание хронических заболеваний печени и пара-протеинемического гемобластоза.

2. Парапротеинемия как следствие цирроза печени. Предполагает­ся, что у лиц с наследственным предрасположением к выработке моноклональных антител при некоторых заболеваниях, в том числе ви­русным гепатитом и циррозом печени, создаются условия для возник­новения парапротеинемии, возможно, в ответ на антигенное раздражение самим вирусом или измененными антигенами собственных гепатоцитов.

3. Сочетание хронического заболевания печени с доброкачествен­ной парапротеинемией. Моноклональная гаммапатия описана при хро­ническом гепатите С.

4. Цирроз печени как следствие длительной парапротеинемии. Од­нако описаны больные, у которых, наоборот, после длительного тече­ния макроглобулинемии Вальденстрема развился цирроз печени с жел­тухой и асцитом. В данных случаях не исключается развитие гепатита и цирроза печени в результате воздействия моноклонального иммуно­глобулина на печеночные клетки по типу аутоагрессивного заболевания.

МГ может быть связана с гиперчувстви­тельностью к лекарственным препаратам (антибиотикам, сульфаниламидам). Она описана не только при HCV-инфекции, но и у больных с цитомегаловирусной инфекцией, при инфицировании вирусом Эпштейна-Барр, инфекции Helicobacter pylori.

Необходим дифференциаль­ный диагноз MM с постменопаузальным, сенильным, идиопатическим остеопорозом, ревматическими заболеваниями (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартирит), про­текающими с остеопорозом, медикаментозным остеопорозом (длитель­ное применение кортикостероидов, противосудорожных средств, тиреоидных гормонов и др.), а также с гиперкальциемией при интоксика­ции витаминами группы D, синдроме Бернета, возникающем при преимущественном питании ощелачивающей молочной пищей, при доброкачественной семейной гипокальциурической гиперкальциемии.

Таким образом, резюмируя изложенный материал по дифференци­альной диагностике ММ, можно заключить, что плазмоцитоз в соче­тании с парапротеинемией и оссалгический синдром наблюдаются при многих патологических процессах и зачастую бывает сложно своевре­менно поставить правильный диагноз. Спектр диагностических оши­бок достаточно широк. При верификации диагноза ММ в первую оче­редь следует ориентироваться на результаты пункции грудины и/или остеолитических дефектов, костных и мягкотканных опухолей, данные электрофореза сыворотки крови и/или мочи с регистрацией моноклонального Ig и рентгенографии костей скелета (прежде всего плоских), что позволяет у большинства больных исключить ряд сходных по клинической картине и лабораторным признакам заболе­ваний. При подозрении на ММ в программу обследования необходи­мо включить довольно разнообразные тесты и изучать их в динамике течения опухолевого процесса. Целесообразно проводить обследование больных с использованием всех доступных методов, включая иммунофенотипирование плазматических клеток костного мозга, ультразвуко­вое и радиоизотопное исследование внутренних органов, методы мечения плазматических клеток тимидином, иммунофиксации, изоэлектрического фокусирования, метод проточной цитометрии и др. Однако следует подчеркнуть еще раз, что ведущими диагностическими крите­риями ММ должны быть результаты морфологического исследования костного мозга, электрофореза сыворотки крови и/или мочи и рент­генографии костей скелета.