Творчість Ван Гога.

Дата добавления: 2015-08-31; просмотров: 649

С одной стороны, кли­нические проявления заболевания обусловливают­ся миеломноклеточной инфильтрацией, костного мозга, костей, внекостномозговым распростране­нием опухоли, с другой - секрецией моноклонового парапротеина.

Одно из главных проявлений болезни - по­ражение костей. В основе этого процесса лежат усиление резорбции костной ткани, связанное с инфильтрацией миеломными клетками, повыше­нием активности остеокластов и нарушением про­цесса ремоделирования кости. Повышен­ная активность остеокластов индуцируется рядом цитокинов (ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-3, ИЛ-6), продуцируемых, как плазматическими, так и стромальными клетками костного мозга.

Боли в костях отмечаются у 70% больных. Чаще всего они локализуются по ходу по­раженных позвонков в пояснично-крестцовой об­ласти и в грудной клетке, реже в длинных труб­чатых костях. Вначале боли имеют мигрирующий характер, возникая только при перемене положе­ния тела. В поздних стадиях болезни оссалгии становятся нестерпимыми, вынуждая больных лежать неподвижно, избегая малейших движений. Остеодеструкции чаще развиваются в плоских и коротких костях (череп, таз, грудина, ребра и позвонки), а также проксимальных эпифизах бед­ренных и плечевых костей. Характер­ны изменения позвоночника: тела позвонков уплощаются, приобретая форму рыбьих позвонков, вследствие чего рост больного уменьшается. Поражение скелета может сопровождаться кост­ными деформациями. В терминальной стадии за­болевания и при агрессивно текущей миеломе воз­можно прорастание опухоли в мягкие ткани. Классический симптом - спонтанные переломы.

Рентгенологически поражение костной ткани у 80% больных выявляется в виде генерализован­ного остеопороза, единичных или множественных очагов остеолиза, патологических переломов. Наиболее характерны изменения в костях черепа: отдельными дефекты выглядят как бы изъеденными молью или выбитыми пробойником. При диффузной форме ММ наблюдается диффузный остеопороз без очагов остеодеструкции. В сложных случаях, когда рентгенологические признаки поражения костей отсутствуют, при магнитно-резонансной томогра­фии можно выявить очаги костной деструкции. Рентгенологические изменения в костях не являются специфическими и позволяют только заподозрить миеломную болезнь.

Сцинтиграфия костей с 99тТс имеет меньшую ди­агностическую ценность, чем рентгенография для выявления поражения костей и целесообразна только при динамическом наблюдении.

Повышение содержания кальция в сыворотке крови наблюдается у 10-30% больных с ММ. Оно обусловлено усиленной резорбцией костей и наиболее выражено у боль­ных с массивными остеолитическими поражения­ми.

Гиперкальциемия приводит к ухудшению кон­центрационной функции канальцев почек вслед­ствие уменьшения реабсорбции натрия в петле Генле и нарушения действия антидиуретического гормона. В результате увеличиваются экскреция натрия и потеря воды, что способствует сниже­нию объема межклеточной жидкости. Это в свою очередь стимулирует систему ренин - альдостерон и приводит к гипокалиемии. Гиперкальцие­мия сопровождается также сужением афферент­ных гломерулярных артерий и ухудшением гломерулярной фильтрации. Гистологически пораже­ние канальцев вследствие гиперкальциемии про­является некрозом и, в конце концов, приводит к развитию почечной недостаточности. При нали­чии почечной недостаточности и дегидратации нарушается экскреция кальция и увеличивается его реабсорбция в проксимальных канальцах, что является дополнительным фактором развития ги­перкальциемии.

Клинически гиперкальциемия проявляется по­терей аппетита, тошнотой, рвотой, запорами, полиурией, гипотонией, изменениями ЭКГ, у некоторых боль­ных - аритмиями, общей и мышечной слабостью. Позже развивается спутанность сознания, сонливость, кома.

Нарушение функции почек – опасное осложнение ММ. Оно выявляется у 20-35% больных к моменту установления диагноза и среди причин смерти занимает второе место после инфекций.

Основой этого нарушения при миеломе может быть множество различных механизмов, основными из которых являются протеинурия Бенс-Джонса и гиперкальциемия. Протеинурия Бенс-Джонса без парапротеинурии выявляется приблизительно у 20% больных. Кроме того, в 40-50% случаев отмечается секреция белка Бенс-Джонса и одновременно в сыворотке крови выявляется М-градиент. Секреция моноклональных лег­ких цепей Ig при ММ может стать причиной развития миеломной почки, болезни отложения легких цепей и амилоидоза.

Свободные легкие цепи Ig фильтруются в почечных клубочках, а затем реабсорбируются и подвергаются катаболизму в канальцах. Внутриканальцевое образование цилиндров, состоящих из легких цепей Ig, альбумина, характерное для миеломной почки, приводит к обструкции канальцев, а затем к развитию восходящего нефроза и почечной недостаточности. Кроме того, в последние годы установлено, что белок Бенс-Джонса оказы­вает прямое нефротоксическое действие. В большинстве случаев выраженность экскреции легких цепей иммуноглобулинов коррелирует со степенью почечной недостаточности. Однако это тяжелое осложнение наблюдается не у всех больных с протеинурией Бенс-Джонса. Предпола­гают, что в развитии уремии при миеломе боль­шее значение имеет не количество экскретируемого парапротеина, а его физико-химические свой­ства.

Кроме протеинурии Бенс-Джонса и гиперкальциемии, другие факторы (гиперурикемия, дегидратация, амилоидоз) также могут способствовать развитию почечной недостаточности. Ин­фекция мочевыводящих путей редко является пер­вичной причиной почечной недостаточности, но, как правило, утяжеляет уже существующее пора­жение почек.

У 60-70% больных с ММ при первичном обращении выявляется ане­мия, как правило, нормоцитарная, нормохромная. В развитии анемии играют роль не­сколько факторов. Основными из них являются: инфильтрация костного мозга миеломными клет­ками, токсическое воздействие на костный мозг «уремических токсинов» при почечной недоста­точности, нарушение продукции эндогенного эритропоэтина. Развитию анемии могут способствовать укорочение продолжительности жизни эритроцитов, дефицит железа вследствие повышенной кровоточивости при синдроме ги­первязкости. Анемия может усугубляться гемодилюцией, обусловленной увеличением объема плазмы у больных с высоким уровнем парапро­теина.

Радикулярные боли, главным образом в груд­ном или пояснично-крестцовом отделе позвоноч­ника, - одно из наиболее частых неврологичес­ких осложнений. Корешковые боли могут быть вызваны как компрессией нервов при поражении позвонков или их разрушении, так и плазмоклеточной инфильтрацией корешков.

Примерно у 10% больных развивается комп­рессия спинного мозга, которая обычно вызыва­ется прорастанием опухоли, исходящей из по­звонков в эпидуральное пространство. В некоторых случаях эпидурально расположен­ный очаг миеломной пролиферации может вызы­вать синдром компрессии спинного мозга без ви­димого поражения позвонков. Патологические переломы позвонков редко играют существенную роль в развитии сдавления спинного мозга. Клинически компрессия спинного мозга проявля­ется радикулярными болями, мышечной слабос­тью, нарушением функции тазовых органов, па­резами или параплегиями нижних конечностей. Мышечную слабость, потерю чувствительности и нарушение функции тазовых органов следует рас­сматривать как предвестники развития пареза, что должно служить сигналом для немедленного обследования больного с целью определения уровня компрессии спинного мозга. В данной ситуации наиболее информативным ме­тодом является магнитно-резонансная томогра­фия.

Внутричерепные плазмоцитомы обычно явля­ются следствием распространения опухоли из костей черепа. Инфильтрация мягкой и паутинной оболочек головного мозга миеломны­ми клетками развивается редко. Клинически экстрадуральная миелома или поражение оболочек головного мозга проявляются упорной головной болью. Сравнительно редко поражаются череп­ные нервы.

Симптоматическая периферическая нейропатия при ММ наблюдается у 5-15% больных. По крайней мере, у половины больных отмечаются субклинические проявления нейропатии. Клиническая картина перифе­рической нейропатии разнообразна. Она может выражаться как в двигательных, так и чувстви­тельных нарушениях, которые сопровождаются мышечной слабостью, онемением и выраженным болевым синдромом. Проявления нейропатии обычно симметричны. Неврологическая сим­птоматика прогрессирует медленно. Гистологи­чески выявляются дегенерация и демиелинизация аксонов.

Особый интерес представляет частое сочетание периферической нейропатии с остеосклеротическим типом миеломы. Случаи остеосклеротической миеломы с полинейропатией, органомегалией, эндокринопатией (гиперпигментация, гипер­трихоз, гинекомастия, гирсутизм, анасарка) и изменениями кожи носят название POEMS-синдром (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия при склерозирующей миеломе). При­чина развития полинейропатии при ММ не ясна. В литературе обсуждается возможная связь полинейропатии с криоглобулинемией и присоединением амилоидоза. Проявления полинейропатии регрессируют при успешной лучевой или химиотерапии.

У 5-13% больных с ММ выявляется гепатомегалия или спленомегалия. В половине случаев увеличение органов свя­зано со специфической миеломно-клеточной пролиферацией. У остальных больных характер про­лиферации миеломно-миелоидный или трехростковый.

Поражение лимфатических узлов нехарактерно для развернутой стадии ММ и, по данным Н.Е.Андреевой, составляет менее 0,5%.

Специфическое поражение желудка может про­являться в виде инфильтративного процесса, язвы или плазмоцитомы. Опухолевые плазмоклеточные инфильтраты могут возникать практичес­ки во всех органах, но редко проявляются клини­чески; обычно их обнаруживают при патологоанатомическом исследовании.

Амилоидоз развивается у 10-15% больных с ММ. Основ­ным компонентом амилоидных фибрилл являют­ся моноклональные легкие цепи или их вариа­бельные участки, причем преобладают легкие λ-цепи. Симптоматика амилоидоза развивается медленно и схожа с клинической картиной пер­вичного амилоидоза. Наиболее частыми сим­птомами являются слабость, утомляемость, сни­жение массы тела. В случае присоединения макроглоссии, геморрагического синдрома, генез которого трудно объяснить, синдрома карпального канала, сердечной недостаточности, нефротического синдрома у больных с ММ можно предполагать развитие амилои­доза. Почечная недостаточность отно­сится к поздним проявлениям амилоидоза. При диагностике широко используют биопсию слизистой оболочки прямой кишки. Имеют­ся данные о более высокой информативности ис­следования аспирата подкожного жира в облас­ти брюшной стенки для подтверждения амилои­доза. Развитие амилоидоза у больных с ми­еломой прогностически неблагоприятно.

Свободные легкие цепи Ig при ММ могут стать причи­ной развития болезни отложения легких цепей (БОЛЦ). Это не так давно описанное заболевание характеризуется отложением легких це­пей иммуноглобулинов вдоль базальной мембра­ны почечных канальцев и клубочков, а также мезангии. Почти всегда они состоят из моноклональных легких κ-цепей. Подобные депозиты образуются и во многих других орга­нах, чаще в сердце, печени, а также в нервной си­стеме. Заболевание протекает без каких-либо специфических симптомов, поэтому редко диагностируется клинически. Поражение почек - самый главный и частый признак БОЛЦ. Основ­ные признаки поражения почек - клубочковая протеинурия или протеинурия Бенс-Джонса, а также рано развивающаяся почечная недостаточ­ность. Может возникнуть почечная артериальная гипертония.

Продукция моноклонального белка при ММ редко приводит к увеличе­нию вязкости крови, которая при достижении оп­ределенного уровня становится причиной разно­образных клинических проявлений. Синдром гипервязкости может развиться при уровне моно­клонального белка IgG или IgA выше 50 г/л. При уровне вязкости сыворотки крови ниже 4 признаки синдрома гипервязкости развиваются редко, от 5 до 8 - наблюдаются в большинстве случаев, выше 8 - встречаются практически всегда. Наиболее часто синдром гипервязко­сти развивается при секреции парапротеинов А- и G-типа из-за свойственной им склонности к полимеризации. Клинически синдром повы­шенной вязкости проявляется кровоточивостью, ретинопатией с характерными пламенеющими кровоизлияниями, расширением вен сетчатки. Не­редко отмечаются разнообразные неврологичес­кие симптомы: парестезии, сонливость, головная боль, головокружения. Нарушения микроцирку­ляции в сосудах головного мозга могут стать причиной парапротеинемической комы. Кроме того, синдром гипервязкости отягощает течение почечной недостаточности, а если парапротеин обладает свойствами криоглобулина, то он мо­жет способствовать развитию синдрома Рейно, геморрагического васкулита.

Кровоточивость встречается у 15% больных с ММ, чаще при IgA-миеломе. Больше страдает тромбоцитарное звено гемостаза. Обволакивание тромбоцитов парапротеином приводит к нарушению адгезии тромбо­цитов и удлинению времени кровотечения. Имеет значение и тромбоцитопения, связанная как с инфильтрацией костного мозга плазмати­ческими клетками, так и с миелосупрессией, выз­ванной химиотерапией. Кровоточивость может быть связана с нарушениями прокоагулянтного звена гемостаза - ингибированием факторов свертывания крови антикоагулянтами, продуци­руемыми плазматическими клетками.

Для больных с ММ ха­рактерна склонность к бактериальным инфекци­ям. Наиболее часто развиваются пневмония и инфекции мочевыводящих путей. В ранней стадии болезни основными возбудителями инфек­ции являются Streptococcus pneumoniae и Hemophilus influenzae, но в поздней стадии заболева­ния инфекция чаще вызывается грамотрицательными возбудителями и Staphylococcus aureus. Как и при других В-клеточных лимфопролиферативных заболеваниях, возникают герпети­ческие инфекции. Причинами усиления вос­приимчивости к инфекциям являются снижение синтеза нормальных Ig, а также нарушения клеточного иммунитета. Анализ суб­популяций лимфоцитов выявил относительное преобладание супрессорных Т-лимфоцитов над хелперными клетками.

Повышение СОЭ выявляется в 70% случаев, это связано с присутствием парапротеина в сыво­ротке крови. Варианты с низкой секрецией сыво­роточного парапротеина и миелома Бенс-Джонса протекают с нормальной СОЭ. Умеренная лейкопения (менее 3,0×10⁹/л) характерна для ММ. Выраженная гранулоцитопения и тромбоцитопения не типичны и, если выявляются, то, как правило, свидетельствуют или о выраженной инфильтрации костного моз­га миеломными клетками или связаны с миелосупрессией после химиотерапии. Иногда от­мечается нейтрофилез со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Небольшое количество плазмати­ческих клеток в крови не является редкостью, но высокий плазмоцитоз свидетельствует о новой фазе опухолевой прогрессии. В ранних стади­ях болезни иногда определяются тромбоцитоз и увеличение количества мегакариоцитов в миелограмме.

При исследовании пунктатов костного мозга у 90-96% больных отмечается специфическая про­лиферация плазматических клеток. При очаговом характере опухолево­го поражения в пунктатах костного мозга специфи­ческие изменения могут не выявляться. В таких слу­чаях показаны повторные пункции грудины и (или) подвздошной кости, трепанобиопсия подвздош­ной кости или других пораженных участков скеле­та.

Гиперпротеинемия связана с повышенной про­дукцией парапротеина, но для выявления моноклонального иммуноглобулина необходимы до­полнительные иммунологические исследования. При электрофорезе белков сыворотки крови у 80% больных обнаруживается М-парапротеин, у 10% - гипогаммаглобулинемия и у 10% изме­нения отсутствуют. Иммуноэлектрофорез и иммунофиксация - более информативные методы, по­зволяющие уточнить наличие парапротеинемии более чем в 90% случаев. Характерным симптомом является снижение уровня нормаль­ных Ig сыворотки крови. Имму­ноэлектрофорез и иммунофиксация мочи выявля­ют парапротеинурию у 80% больных при соот­ношении к/λ 2:1.

Клинико-гематологические синдромы при множественной миеломе