РЕГИОСЕЛЕКТИВНЫЙ СИНТЕЗ НОВЫХ ЛИПОФИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗ МЕТИЛФЕОФОРБИДА А

 

Дугин Н.О.,¹ Завьялова М.Г.²,Новиков Р.А.³

¹ Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н.Ореховича " Российской академии медицинских наук,

Москва, Россия.

Аспирант 1г.

[email protected]

² Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н.Ореховича " Российской академии медицинских наук, Москва, Россия. Аспирант 2г.

³ Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт молекулярной биологии им.В.А.Энгельгардта Российской академии наук., Москва, Россия. Аспирант 1г.

Научный руководитель: Пономарев Г.В.

 

Макрогетероциклы ряда порфиринов и хлоринов из-за уникальных фотохимических свойств широко используются в качестве сенсибилизаторов для фотодинамической терапии, а также в качестве оптических и флуоресцентных сенсоров и зондов в различных биологических исследованиях. Модификация периферических заместителей позволяет влиять на спектральные и фотохимические свойства макроцикла, а также получать соединения, различающиеся растворимостью и тропностью по отношению к биологической мишени. Цель данной работы – синтез новых липофильных производных природных хлоринов. В работе получены 13¹-, 15²- и 17³- региоизомерные гексадециламиды (3), (4), (5) из метилфеофорбида а (1), а также 15²- и (15², 13¹) - амиды хлорина e6, содержащие раскрытый экзоцикл E (6) и (7).

 

Амид (3) был получен с 90% выходом нуклефильным раскрытием экзоцикла Е гексадециламином по известной схеме [1] (5-кратный избыток гексадециламина, ТГФ, 40^oС, 72 ч). Для синтеза амида (5) метилфеофорбид (1) превращали в 17³-пентафторфениловый эфир пирофеофорбида (2) последовательным декарбметоксилированием, гидролизом метильной группы образовавшегося метилпирофеофорбида, и обработки кислоты пентафторфенилтрифторацетатом; полученный активированный эфир дал 17³-гексадециламид (5) с выходом близким к количественному. Cинтез 15²-гексадециламида метилфеофорбида (4) был проведен по новому, разработанному нами методу [2]. Мы обнаружили, что реакция метилфеофорбида (1) с избытком гексадециламина в кипящем диоксане проходит без расщепления экзоцикла Е и приводит к продукту замещения 15²-сложноэфирной группы на амидную. При кипячении в диоксане в течение 6 – 8 ч выход продукта (4) составил 63 %. Раскрытие экзоцикла Е в соединении (4) метилатом Na в сухом СН₂Cl₂ приводило к 15²-гексадециламиду диэфира (6); реакция соединения (4) с избытком бензиламина давала 13¹,15²-бисамид эфира (7).

Структура всех синтезированных соединений подтверждена данными МСВР, ¹H-ЯМР, ¹³С-ЯМР, спектрами поглощения и флуоресценции; Наличие липофильного гексадециламидного фрагмента обеспечивало сродство соединений (3), (4) и (5) к фосфолипидндным бислоям и фосфолипидным мембранам, а также их солюбилизацию в водной среде в составе смешанных мицелл с фосфатидилхолином.

Литература:

[1] Ellsworth, P. A.; Storm, C. B. Methyl 10-epipheophorbide a: an unusual epimeric stability relative to chlorophyll a or a'. J. Org. Chem. 1978, 43, 281-283.

[2] Dugin, N. O.; Zavialova, M. G.; Misharin, A. Yu.; Lonin, I. S.; Novikov, R. A.; Timofeev, V. P.; Ponomarev, G. V. Synthesis of regioisomeric 13¹ and 15² amides of chlorin e6 from methyl pheophorbide a. Macroheterocycles 2012 (accepted)