Нейтралізація та елімінація збудникаЗнищення збудника здійснюють імунокомпетентні клітини, розчинні гуморальні фактори - білки гострої фази, білки компонентів комплементу, ферменти, активні форми кисню та азоту. Клітинні та гуморальні фактори доповнюють один одного, посилюючи кілінговий ефект. Виділяють наступні механізми нейтралізація та елімінація збудника при запальній реакції: 1) нейтралізація й опсонізація збудника гуморальними факторами імунної системи; 2) позаклітинний цитоліз/кілінг; 3) фагоцитоз (внутрішньоклітинний кілінг); 4) контактний кілінг. Нейтралізація й опсонізація збудника гуморальними факторами імунної системи. Білки гострої фази запалення (СРБ, фібронектин, природні імуноглобуліни тощо) та білки системи комплементу (С3b) потрапляють у вогнище запалення раніше, ніж нейтрофіли і сприяють «обгортанню» (опсонізації) мікроорганізмів, завдяки чому полегшується прикріплення та поглинання збудника нейтрофілами та макрофагами, знищення NК-клітинами. Після проникнення в організм причинного фактору (наприклад, бактерії), відразу за участю рецепторів PRR – TLR (патерн-розпізнаючі рецептори - Toll-like рецептори) та NLR, рецепторів до компонентів комплементу індукується гостра запальна реакція. Ці рецептори знаходяться на багатьох типах клітин, активацію яких індукує низки запальних медіаторів, з яких найважливішими є хемокіни, дефензини (катіонні білки) та деякі цитокіни. У цей же час активується система комплементу класичним шляхом за участю широкоспецифічних природніх антитіл або лектинів. Окрім цього, стимулюється активація система комплементу за альтернативним шляхом. Ці механізми сприяють знищенню мікроорганізмів та водночас стимулюють притягненню гранулоцитів, макрофагів та дендритних клітин до місця локалізації патогенну й формування запальної реакції. Позаклітинний цитоліз/кілінг - процес знищення патогену токсичними факторами, які продукують у позаклітинний простір кілерні клітини. До цих токсичних факторів відносяться: 1) Продукти «респіраторного вибуху» - активні форми кисню, перекис водню та їх похідні. Споживання кисню фагоцитами при цьому зростає в десятки разів. До ферментів, які ініціюють «респіраторний вибух» відноситься оксидаза плазматичної мембрани, яка використовує відновлену нікотинаденілдифосфорну кислоту (НАДФ). 2) Продукти дегрануляції лейкоцитів (нейтрофілів, макрофагів, мастоцитів, еозинофілів). На теперішній час відомі біля 120 активних білків і ферментів, які приймають участь у процесах кілінгу та руйнуванні мікроорганізмів: а) ферменти з пероксидазною активністю (мієлопероксидаза, лактопероксидаза); б) білки, які ушкоджують мікробні мембрани (катіонні білки/дефензини, катепсин D, лізоцим); в) лактоферин, трансферин. На ранніх етапах найбільш активні ті ферменти, які діють у нейтральних або в слабо лужних умовах (еластаза, колагеназа, катепсин D). В умовах закислення, яке відбувається при реакціях лізису тканин і/або утворення гною, більш ефективними виявляються кислі гідролази (β -гліцерофосфатаза, α -маннозидаза тощо). Особливо важливу роль у позаклітинному кілінгу відіграє так звана «токсична тріада»: Н2О2-мієлопероксидаза-галоген (J- або Cl-), яка забезпечує інтенсивне перекисне окислення, галогенізацію та інактивацію збудника. Нейтрофіли стимулюють синтез метаболітів арахідонової кислоти (в т.ч. лейкотрієнів) та тромбоцитактивуючого фактору, який ще більше посилює запальну відповідь. Людська нейтрофільна еластаза руйнує еластин, а в комплексі з катепсином G - протеолітично модифікує колаген, який остаточно знищується колагеназою. Окрім, прямого пошкоджую чого впливу на тканини, людська нейтрофільна еластаза інактивує IgG, IgM та С3-компонент комплементу; скорочує їх активність як опсонінів; гальмує фагоцитоз мікроорганізмів і сприяє персистенції інфекції. 3) Продукти метаболізму окису азоту - у макрофагах, нейтрофілах, ендотеліоцитах та інших клітинах відбуваються реакції метаболізму аргініну до цитруліна під впливом NO--синтази при активній участі іонів Са++, НАДФ і LТB4, в результаті чого утворюється окис азоту, який володіє сильним бактерицидним ефектом, особливо проти мікобактерій, лістерій та інших збудників. Фагоцитоз (внутрішньоклітинний кілінг) - складається з наступних етапів: 1) активація фагоцита, 2) хемотаксис, 3) адгезія, 4) поглинання, 5) процесінг (перетравлення). Адгезія зумовлена взаємодією рецепторів мембрани фагоцита з відповідними лігандами на поверхні клітини-мішені (збудника). Існує кілька груп рецепторів, які найбільш важливі для адгезії: 1) маннозозв’язуючий білок і селектини - розпізнають кінцеві вуглеводневі залишки (глюкоза, фруктоза, манноза, галактоза тощо) на поверхні бактерій та власних клітин із зруйнованим сіаловим покриттям; 2) інтегрини (β 1 і β 2) - розпізнають рецептори клітин ІСАМ-1, 2, 3, а також колаген, фібронектин, ламінін тощо; 3) рецептори до компонентів комплементу (С3b, меншою мірою - С4b, С5b і фактор Н); 4) рецептори до Fc-фрагменту імуноглобулінів; 5) електростатичні та гідрофобні взаємодії фагоцита та клітини-мішені. Неспецифічний контактний кілінг - процес знищення клітини-мішені шляхом її прямого контакту з клітиною кілером (NК-клітини, макрофаги, нейтрофіли). Ці реакції особливо важливі на ранніх етапах інфекційного процесу, причинами якого стають віруси та внутрішньоклітинні збудники. На першому етапі клітина-мішень фіксується на поверні клітини-кілера за допомогою адгезивних молекул типу інтегринів, манозозв’язуючих, Fc- і CR- рецепторів. У випадку відсутнього пошкодження власної клітини, на якій експресовані молекули HLA І класу, процес кілінга не розвивається; якщо клітина пошкоджена і на ній відсутні молекули HLA І класу, включаються механізми знищення клітини через апоптоз. Гранули NK-клітин містять перфорин і гранзими. Дискутується участь у контактному кілінгу активних форм кисню, перекису водню, оксиду азоту та його метаболітів, катіонних білків, гідролітичних ферментів та низки інших речовин, які продукуються в місці контакту. На противагу Т-цитотоксичним лімфоцитам, NK-клітини не використовують Fas-залежний механізм кілінгу, а також TNF-α.
|
