Комплекс плід-плацента

Плід можна розглядати як приклад алогенного трансплантату, який успадковує половину батьківського набору антигенів. Існує багато адаптаційних механізмів, які забезпечують виживання плода в фізіологічних умовах, до яких належать:

· матка відноситься до імунологічно привілегійованого органу, в якому активність імунних реакцій є менш активною;

· розмежування плодово-маткового кровообігу з незначним проникненням клітин в обидвох напрямках (у фізіологічних умовах);

· специфічна будова трофобласту, на клітинах якого експресовані некласичні антигени гістосумісності з слабо вираженою здатністю до презентації антигену та продукції факторів, які забезпечують стійкість трофобласту до впливу цитотоксичних антитіл та комплексів антиген-антитіло-компоненти комплементу;

· формування імунної відповіді зі сторони матки, результатом якої є синтез захисних відносно плода факторів;

· нагромадження в ендометрії/децидуальній оболонці матки до- і післяімплантаційних Т-регуляторно-супресорних лімфоцитів.

Імунологічні стосунки між організмом матері та плода характеризуються динамічною рівновагою, при якій плід отримує пасивний імунітет від матері і одночасно розвиває власну імунну компетентність. У той же час мати підтримує власні імунні реакції при відсутності відторгнення трофобласту та плода. У процесі вагітності можлива сенсибілізація матері алоантигенами еритроцитів, білків сироватки крові, тромбоцитів, лейкоцитів плода. Бар’єрним органом між матір’ю та плодом є плацента, в якій трофобласт (тканина плідного походження) виконує функцію імунологічної буферної зони. Для нормального перебігу вагітності необхідні речовини з імуносупресивними властивостями: трофобластичні антигени (білок ранньої фази вагітності, який сприяє супресії Т-лімфоцитів; трофобаст-лімфоцит перехресно-реагуючий антиген; відсутність на клітинах трофобласту антигенів HLA І класу та наявність HLA-G); пригнічення функції NK клітин на тлі збереження їх регуляторної ролі; альбуміни, α -, β -, γ -глобуліни, групоспецифічні антигени, гістамін, α -1-фетопротеїн, α -1-глікопротеїн.

Плацента виконує імунорегулюючу роль завдяки синтезу наступних речовин: хоріонічного гонадотропіну, плацентарного лактогену, естрогену, прогестерону, кортикостероїдів, простагландину Е2, TGF- β тощо. До кінця вагітності в кровоплин матері поступає біля 100 000 клітин трофобласту, які в організмі матері виконують функцію антигенів, сорбуючи алоантитіла - антитіла, які утворилися проти клітин плода. На кінець 1-го - на початок 2-го триместру вагітності в систему «мати-плід» починає поступати антитіла класу IgG, які захищають спочатку плід, а потім дитину від тих інфекцій, якими перехворіла мати.

У випадках імунізації матері антигенами плода, виникають патологічні процеси. Антиплацентарні антитіла можуть зумовити підвищену проникливість плаценти для органних антигенів, результатом чого може стати пошкодження плода чи його смерть.

Існують інші механізми толерантності імунної системи матері: нездатність макрофагів здійснювати презентацію антигенів плода, дефіцит лімфоцитів, відповідальних за імунологічну взаємодію з антигенами плода тощо. Материнська сироватка містить фактори, які гальмують розвиток клітинних імунних реакцій проти лімфоцитів плода і батька дитини. У специфічному пригніченні реакцій відторгнення приймають участь Т-цитотоксичні лімфоцити, циркулюючі імунні комплекси, рівень яких зростає на кінець вагітності; вільні та зв’язані з білками кортикостероїди, які володіють імуносупресивними властивостями; ембріональні і плацентарні антигени, які нейтралізують антитіла, що утворилися у вагітної жінки.

Протягом вагітності на тлі нормальної імунологічної реактивності спостерігаються наступні зміни показників імунної системи: у 1-му триместрі - зниження відносного числа Т-лімфоцитів та підвищення Т-цитотоксичних лімфоцитів; у 3-му триместрі - зниження В-лімфоцитів; посилення спонтанної міграції макрофагів на тлі гальмування їх активності, збільшення концентрації С3 компоненту комплементу; посилений синтез антизапальних цитокінів IL-4, IL-10 на тлі зниженої продукції прозапальних цитокінів - IL-2, IFN-γ, TNF-α та дефіцит цитотоксичних антитіл класу IgG2.

Антигенна різниця між материнським організмом і ембріоном важлива тому, що чим вищий ступінь генетичної чужорідності, тим більша за розмірами утворюється плацента, тим більш активно проходить обмін медіаторів між клітинами та більш пристосованим до постнатального життя стає плід.

Вагітність у ссавців є одним із феноменів природи. Після відкриття механізмів толерантності відносно власних тканин повстало питання – чому імунна система матері не відкидає плід, який відноситься до напівалогенного трансплантату? За останні десятиліття висунуто багато гіпотез, завдяки яким можна пояснити це явище, в т.ч. антигенну незрілість плода, імуносупресію жінки під час вагітності, існування натурального імунологічного бар΄ єру в образі плаценти тощо. Хоча, при вивченні цих гіпотез виникли контраверсійні запитання, це, певною мірою, стало стимулом для подальших досліджень імунологічних механізмів, які сприяють розвитку плода в організмі матері.

Багато досліджень вказують на те, що генетичні відмінності між матір΄ ю і плодом можуть позитивно впливати на перебіг вагітності, викликаючи наступні процеси:

· збільшення шансів на імплантацію зародка;

· збільшення маси плаценти та плоду;

· зменшення ризику викиднів;

· зменшення ризику розвитку міхурцевого заносу;

· зменшення ризику розвитку деяких внутрішньоматкових вірусних інфекцій.

 

У тканинах трофобласту (особливо в зовнішньому синцитіотрофобласті) не експресуються типові для презентації антигени, а саме - класичні молекули НLA I і II класів. На неворсинчатому трофобласті експресуються молекули НLA І класу, HLA-G з незначним поліморфізмом, що приводить до обмеженої презентація антигену. Молекули HLA-G вірогідно блокують діяльність NK-клітин, які, в свою чергу, не виявляють цитотоксичної дії до клітин, на яких експресовані молекули HLA І класу. Антигени HLA-G можуть бути лігандами, які модулюють цитотоксичну дію NK-клітин. Окрім цих елементів, існує низка захисних білків проти впливу системи комплементу. Так, наприклад, білок МСР пришвидшує інактивацію компоненту C3b; фактор DAF - запобігає формуванню конвертаз C3, стимулюючи їх розпад; CD59 - гальмує утворення мембранатакуючого комплексу.

Варто підкреслити, що в період вагітності відсутня системна супресія організму матері. Виявилося, що супресивна активність характерна тільки для матково-плодового кровообігу. У період імплантації зародка на рівні матково-плодового кровообігу відбувається активація імунної відповіді матері, в результаті чого відбувається вростання зародку в стінку матки на відповідну глибину.

У захисних механізмах плодово-плацентарної єдності, важливу роль відіграє специфічне поєднання ворсинок і децидуальної оболонки, які запобігають міграції маткових ефекторних цитотоксичних клітин. Окрім цього, підтверджено існування місцевого скупчення Т-регуляторно-супресорних лімфоцитів, які з΄ являються перед імплантацією та після неї.

У процесі імплантації значну роль відіграють два фактори імунорегуляційного характеру. Це LIF(leukemia inhibitory factor) та MUCI(муцин). LIF - це цитокін, який належить до родини IL-6, активність якого чи стимуляція його рецепторів в ендометрії та на бластоцисті посилюється в процесі імплантації. Експресія LIF в ендометрії регулюється під час менструального циклу і максимум його присутності відмічається на 19-25 день, тобто в час можливої імплантації. LIF також синтезується ендотеліоцитами. Зменшений синтез LIF корелює із порушеннями імплантації чи звичними викиднями. Муцин MUCI належать до групи великих глікопротеїнів. Відомо як мінімум 9 генів, які кодують ці молекули. Муцин MUCI у людини міститься в ендометрії. Він має властивості імуномодулятора, приймає участь у запобіганні бактерійних інфекцій та захищає бластоцисту від дії протеолітичних ензимів. Підтверджено, що зменшення експресії MUCI на клітинах ендотелію створює оптимальні умови для вростання бластоцисти в ендометрій матки.

Після завершення імплантації децидуальну оболонку матки заселяють великі гранулярні лімфоцити (ВГЛ). На поверхні цих клітин знаходяться рецептори Fcγ R та молекули CD56, які характерні для NК-клітин. Ці клітини синтезують багато супресорних факторів, які гальмують утворення Т-цитотоксичних лімфоцитів та активацію NК-клітин. ВГЛ блокують також токсичний вплив кисневих радикалів, які продукують макрофаги та гальмують цитотоксичну дію TNF. Синтезовані ВГЛ супресорні фактори найвірогідніше належать до родини TGF-β. Останнім часом, досліджуючи NK-клітини в біоптаті ендометрію, пробують прогнозувати перебіг вагітності. У жінок із порушеною репродуктивною функцією та звичними викиднями виявлена зменшена кількість клітин з фенотипом CD16^-CD56⁺ та підвищене число клітин CD16⁺CD56⁺ (секреторна фаза ендометрію і/або біопсія плаценти). Клітини першої популяції синтезують цитокіни, які стимулюють розвиток та формування плаценти. Тому, менша їх кількість затруднює доношування вагітності. Репродуктивні втрати можуть бути асоційовані зі збільшеною кількістю місцево присутніх NK-клітин з фенотипом CD57⁺. Встановлено, що в ендометрії жінок із звичними викиднями в анамнезі була виявлена підвищена кількості цих клітин.

 

Ранні етапи вагітності.

Запліднення яйцеклітини найчастіше відбувається в яйцеводі. Після запліднення клітини бластоцисти починають диференціюватися в трофектодермі, з якої виникає плацента та зародковий вузол (ембріобласт), з якого розвивається плід. З частини трофектодерми формується трофобласт, який може бути ворсинчатим та безворсинчатим. Ворсинчастий трофобласт складається з двох шарів клітин – цитотрофобласту, який прилягає до основ ворсинок та синцитіотрофобласту, який утворює зовнішній шар.

Особливу роль в утворення синцитіотрофобласту відіграють ендогенні ретровіруси. Результатом роботи ендогенних ретровірусів є синцитин, який синтезується в клітинах трофобласту і відповідає за утворення синцитіїв. Вважають, що ці віруси, подібно до інших, гальмують експресію молекул HLA в плаценті. Знижена експресія цих молекул у плаценті, правдоподібно, є одним із найважливіших механізмів, які приймають участь у розвитку материнсько-плодової толерантності. Безворсинчатий трофобласт вростає в децідуум. Частина клітин безворсинчатого трофобласту вростає в просвіт спіральних судин матки, в яких замінює ендотеліоцити, перетворючись у внутрішньосудинний трофобласт. Приблизно через тиждень після запліднення відбувається імплантація - вростання зародка в слизову матки. Цей процес нагадує проникнення лейкоцитів через ендотелій. На поверхні трофобласту знаходяться L-селектини, які зв΄ язуються з муцинами на поверхні слизової під час переміщення бластоцисти вздовж дна матки. У слизовій матки синтезується багато хемокінів, які після зв΄ язування з відповідними рецепторами на клітинах бластоцисти активують інтегрини. Вростаюча бластоциста, подібно до лейкоцитів, які виходять із кровоносних судин, цілком засувається під слизовий пласт матки. Цей процес, який нагадує формування запальної реакції, веде до перетворення слизової у децидуум. Вказана неспецифічна запальна реакція відіграє незвично важливу роль щодо правильного розвитку децидууму та плаценти.

Децидуум - це слизова оболонка матки на час вагітності, яка є високо спеціалізована щодо синтезу багатьох гормонів. Місцево синтезовані цитокіни (IL-1, IL-15, хемокіни) впливають на клітини плода і матки, збуджуючи їх ріст та диференціацію. Надзвичайно важливою в цей момент є співпраця клітин трофобласту та децидууму. Клітини децидууму, контактуючи з трофобластом, синтезують цитокін LIF (leukemia inhibitory factor) – найбільш важливий для правильного розвитку плаценти. Аналогічну роль, правдоподібно, відіграє й IL-11.

Плацента людини відноситься до плацент типу кров-ворсинки. Це пов’язано з тим, що інвазивні клітини трофобласту глибоко вростають у децидуум, пенетруючи до спіральних судин матки. У результаті цього, трофобласт має безпосередній контакт з кров΄ ю матері. У перші тижні після імплантації клітини трофобласту добираються до судин матки та “затикають” їх, в результаті чого розвивається глибока гіпоксія, яка парадоксально стимулює інтенсивну проліферацію клітин трофобласту (відомо, що клітини інших органів під впливом гіпоксії перестають ділитися). Завдяки цьому досить швидко збільшується маса плаценти. Біля 10-12 тижня вагітності синцитіотрофобласт вростає до просвітів спіральних судин матки, заміщаючи ендотелій, що сприяє омиванню ворсинок кров΄ ю матері. Таким способом через ворсинки поступають поживні речовини та кисень, які необхідні для подальшого росту плода, а в останньому триместрі вагітності до плода поступають материнські антитіла класу IgG. Порушення цього процесу може привести до патології вагітності. Неглибока інвазія трофобласту відносно спіральних судин веде до розвитку прееклампсії. Занадто глибока пенетраця трофобласту стає причиною пророщення плаценти, що приводить до кровоточивості, загрожуючи життю матері та часто закінчується видаленням матки. У патогенезі цих двох патологічних станів певну роль відіграє імунна система, а саме – занадто інтенсивна імунна відповідь матері перешкоджає глибокій пенетрації трофобласту, а “ослаблення” імунної системи матері може бути причиною надмірної пенетрації. Тобто, правильний перебіг вагітності можливий лише при «нічийному» результаті змагання між інвазивним трофобластом та імунною системою матері.