Помещения, инженерные системы, оборудование, производственные процессы, процессы упаковки продукции, процессы очистки, аналитические методы и компьютерные программы).

Обычно выделяют следующие объекты валидации:

— технологические процессы;

— аналитические методы;

— процессы очистки оборудования, коммуникаций и др.;

— процессы санитарной обработки помещений и др.;

— технологическое и лабораторное оборудование;

— инженерные системы, непосредственно влияющие па качество полупродукта и готового продукта (обеспечение «чистым» воздухом, водой, паром, инертным газом и др.);

— «чистые» помещения, зоны и др.;

— компьютерные системы, связанные с процессом и контролем процесса производства.

Объектами валидации являются помещения, инженерные системы, оборудование, производственные процессы, процессы упаковки продукции, процессы очистки, аналитические методы и компьютерные программы, которые были выявленные при проведении риск-анализа, как критические и внесены в ВМП для проверки влияния их на получаемое ГЛС, соответствующее требованиям ФСП.

Каждому объекту валидации свойственны определенные этапы валидации.

Этапы валидации:

— Квалификация (Qualification);

— Валидация процессов (Process Validation — PV). Результаты всех стадий квалификации (DQ, IQ, OQ,PQ) и валидации процессов (PV) оформляются (обязательно во время проведения работ) валидационными протоколами и итоговыми отчетами.

Квалификация (Qualification)

Начальный этап валидации, который проводится для проверки и оценки•проектной документации и условий производства (инженерные системы, помещения, оборудование) на соответствие требованиям нормативной и технической документации. Квалификация разбивается на следующие стадии (в зависимости от вида валидации), которые проводятся последовательно:

— Квалификация проектной документации (Design Qualification — DQ)

— Квалификация монтажа (Installation Qualification—IQ)

— Квалификация функционирования (Operational Qualification — OQ)

— Квалификация эксплуатации (Performance Qualification - PQ)

На стадии квалификации проектной документации DQ уточняются планировочные решения, конструкции и отделка помещений, спецификации и технические условия на инженерные системы, оборудование и существенные характеристики, влияющие на качество выпускаемой продукции.

При IQ проводится оценка качества монтажа/установки объекта квалификации (технологическое и лабораторное оборудование, инженерные системы, «чистые» помещения) путем визуального осмотра и проверки наличия необходимого комплекта документации.

OQ проводится после IQ. Проверяется и оценивается работоспособность объекта квалификации (технологическое и лабораторное оборудование, инженерные системы, оснащенные чистые помещения) путем тестирования функций и параметров оборудования/систем с использованием при необходи­мости, средств измерений.

На стадии ОQ уточняются стандартные операционные процедуры, проекты которых были разработаны па стадии IQ. При OQ определяются критические условия/параметры оборудования/систем. На стадии OQ допускается, там, при необходимости, использование имитатора продукта. При изучении критических параметров следует учесть случаи, когда значения параметров равны верхним или нижним допустимым пределам в эксплуатации. Обычно это относится к «наихудшему случаю». При проведении валидации/квалификации оснащенных «чистых» помещений и зон (производственных и лабораторных) измеряются и определяются необходимые параметры воздушной среды в порядке, установленном действующими нормативными документами. На стадии OQ не проводится микробиологический контроль воздушной среды «чистых» помещений и зон.

PQ проводится после IQ и OQ. Проверяется и оценивается надежность и эффективность эксплуатационных параметров объекта квалификации (технологическое оборудование, инженерные системы, функционирующие «чистые» помещения и др.) путем тестирования функций и параметров оборудования/систем с использованием имитатора препарата или образцов одной серии реального продукта, а также необходимых средств измерений.

Квалификацию каждой единицы технологического оборудования целесообразно завершать стадией PQ, чтобы перейти к валидации процессов (PV), по следующим причинам:

-одна единица оборудования часто используется для производства нескольких видов/наименований продукции.

-в одном технологическом процессе, как правило, используется значительное количество оборудования разных типов.

Стадия PQ является конечной при валидации инженерных систем (обеспечение «чистым» воздухом, водой, паром, инертным газом, сжатым воздухом и др.), так как каждая из них вырабатывает свой конечный продукт. В этом случае, стадия PQ в отношении систем, по сути, тождественна валидации процесса (PV).

При проведении валидации/квалификации функционирующих «чистых» помещений (производственных и лабораторных) оценивается соответствие фактического значения концентрации жизнеспособных (колониеобразующих) микроорганизмов в 1 м3 воздуха нормам, установленным Стандартом отрасли

ГОСТ (GMP) для помещений и зон всех классов чистоты (А, В, C,D).

Успешное завершение стадии PQ доказывает, что технологическое оборудование, инженерные системы, «чистые» помещения способны при заданных условиях / параметрах надежно воспроизводить процесс.

Валидация процессов (Process Validation — PV)

Завершающий этап валидации, который проводится после выполнения всех стадий квалификации (DQ, IQ, OQ, PQ) условий производства (оборудование, инженерные системы, помещения) в зависимости от вида валидации.

В начале проводится валидация аналитических методов и валидация вспомогательных процессов (очистки, санитарной обработки и др.), а затем уже непосредственно валидаиия технологических процессов. Валидация аналитических методов состоит в определении: точности, воспроизводимость, чувствительности, устойчивости (межлабораторная воспроизводимость), линейности и других метрологических характеристик. Все исследования должны проводится по утвержденным методикам с одновременным ведением протоколов. Измерительные приборы и испытательное оборудование должны быть квалифицированы и калиброваны до начала валидации.

Валидация процессов.проводится в соответствии с ВМП на основании НТД.

Перед началом валидации процесса должны быть квалифицированы производственные помещения, оборудование, инженерные системы, контрольные приборы, валидированые методы очистки оборудования и санитарной обработки помещений, методы аналитического контроля. Состав (пропись) ЛС должен быть подробно изучен и квалифицирован на этапе разработки (перед подачей заявления на регистрацию препарата), технология производства ЛС должна быть тщательно разработана и утверждена в соответствии с требованиями НД.

Технологические процессы следует разделить на стадии и идентифицировать их как критические и не критические. Как критический может быть идентифицирован весь технологический процесс,

Сроки валидации критических процессов определяются при составлении или корректировании ВМП, в нем следует указать ответственных за проведение валидации технологических процессов (PV).

PV проводится раздельно по каждому процессу с использованием образцов не менее трех серий реального продукта. Валидации подлежат как вновь создаваемые (реконструируемые), так и действующие производства (производственные участки, цеха и т.п.). Валидация процессов (PV) проводится для аналитических методов, компьютерных программ, процессов очистки, производственных процессов и процессов упаковки продукции.

Производственный процесс (процесс упаковки продукции) считается валидированным, если он (в пределах окончательно установленных параметров) воспроизводим и надежно позволяет производить лекарственное средство, соответствующее требованиям ФСП.