ПАТОГЕНЕЗ. Первичные гломерулонефриты

Первичные гломерулонефриты

- аутоиммунный (1-й тип);

- идиопатический экстракапиллярный гломерулонефрит (2-й тип)

- мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит;

Постинфекционные быстропрогрессирующие гломерулонефриты

- острый пострептококковый гломерулонефрит;

- гломерулонефрит при септическом эндокардите;

- гломерулонефрит после вирусной инфекции (грипп А», парамиксовирус);

- гломерулонефриты, вызванные паразитами.

Гломерулонефриты при системных заболеваниях соединительной ткани.

Патогенез (основные патогенетические формы):

Тип I -аутоиммунный с антителами против антигенов базальной мембраны.

Тип II - иммунокомплексный.

Тип III - комбинация аутоиммунного иммунокомплексного вариантов.

 

При этом варианте ГН происходит развитие клеточных и гуморальных иммунных реакций против компонентов собственной тканей. Важнейшим признаком аутоиммунного процесса является образование аутоантител (ААТ). В зависимости от иммунологической специфичности ААТ делятся на:

- органоспецифические

- клеточно-специфические

- органонеспецифические.

 

Циркулирующие ААТ – ведущий серологический маркер аутоиммунных поражений.

Таким образом, в основе злокачественного, аутоиммунного ГН лежит развитие иммунного ответа против нормальных собственных тканей, как если бы они были чужеродными АГ.

 

Предрасположенность к аутоиммунным реакциям является генетически детерминированным явлением. Необходимым условием возникновения и течения ГН по аутоиммунному механизму является иммунодефицит, при котором понижены функции Т-лимфоцитов-супрессоров. Т-супрессоры обеспечивают толерантность к собственным АГ и ограничивают иммунный ответ.

 

Различие аутоиммунного варианта от иммунокомплексного заключается только в начальном этапе и формировании замкнутого круга аутоиммунных реакций.

АГ БМ (гликопротеид). К нему образовываются ауто АТ. АТ соединяются с АГ БМ и фиксируются – активируется комплемент и хемотаксические факторы – привлекаются нейтрофилы к месту отложения АТ. – Нейтрофилы выделяют лизосомальные протеолитические ферменты, которые повреждают БМ. Вновь образуются АТ к разрушенной БМ. Главным медиатором повреждения в этой фазе являются моноциты, которые инфильтрируют клубочек и формируют полулуния в капсуле В этой фазе происходят наиболее тяжелые структурные поражения БМ с развитием полулуний, массивной протеинурией..

Последовательность патогенетических событий при ААГН можно схематически и упрощенно представить следующим образом:

Причинный фактор + генетическая составляющая – повреждение тканей почки – гиперпродукция В – лимфоцитовсинтезирующих АТ к БМ и Т-лимфоцитов-эффекторов, обладающих выраженной цитотаксической активностью.

Затем присоединяются все остальные эффекторные факторы воспаления: комплемент, лейкотриены, цитокины (интерлейкины, фактор некроза опухолей).

 

Ключевую роль играют ИК. ГН – классическое проявление иммунокомплексного патологичсеского процесса с нарушением клиренса ИК и отложением ИК в гломерулах.

 

Какие же генетически обусловленные факторы способствуют этой ИК патологии? Т.е. что способствует нарушению клиренса от ИК?

 

К настоящему времени известно следующее:

· Патология системы комплемента, что ведет к нарушению растворения ИК, а это, в свою очередь к увеличению времени циркуляции ИК в кровяном русле и отложению их в органе – мишени, т.е. в почках

· Блокада функциональной активности рецепторов фагоцитирующих мононуклеарных клеток, поэтому они не справляются с удалением ИК из кровеносного русла.

· Избыточное образование ИК с определенной структурой и зарядом, которые способны связываться с заряженными молекулами почечных структур.

 

Таким образом, в сжатом виде патогенез ИК ГН можно представить следующим образом

 

1. Воздействие этиологических факторов. Они являются АГ.
2. Взаимодействие АГ с иммунной системой. Происходит первичное распознавание АГ макрофагами в результате фагоцитоза АГ.
3. Макрофаги передают специфический сигнал Т-лимфоцитам – хелперам, которые обеспечивают пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки.
4. Плазматические клетки активно синтезируют АТ, высоко специфичные по отношению к АГ, вызвавшим первичный иммунный ответ. Роль АТ состоит в обезвреживании АГ.
5. Путь обезвреживания АГ – образование ИК АГ+АТ
6. ИК образуются в кровеносном русле, а затем откладываются на стенках капилляров гломерул. Патологический эффект оказывают малые ИК (только они и откладываются).
7. Отложению ИК способствует их избыток в сочетании с потерей отрицательного потенциала БМ.

Вариант – ИК откладываются сразу на эндотелии сосудов.

 

Так или иначе ИК откладываются на разных структурах клубочка: мембране, в мезангии, субэпителиально, субэндотелиально.

• ИК вызывают активацию триггерных гуморальных систем:

· комплемента

· калликреин-кининовой

· ренин-ангиотензинной

· возникают гемокоагуляция и фибринолиз

 

Выделяются хемотаксические факторы в очаг повреждения – лимфоциты, моноциты, полиморфноядерные лейкоциты и др. Они в комплексе навызваются – мембраноатакующий комплекс.

 

Происходит деполимеризация белков БМ с повышением ее проницаемости.

 

Одновременно активизируются фактор Хаггемана + лейкоцитарные факторы, лизосомальные ферменты, что ведет к внутрисосудистой коагуляции, образованию микротромбов в капиллярах гломерул и отложение фибрина – т.е. к гибели клубочка.

 

Таким образом, играют основную роль 2 основных процесса: повреждение БМ в результате воспаления и тромбоз капилляров в результате гиперкоагуляции. Итог – склерозирование.

 

Отдельно следует остановиться на роли молекул адгезии, т.е. на роли эндотелия клубочковых капилляров. Этому фактору придается сейчас большое значение. Патологический процесс разворачивается на эндотелии сосудов. Эндотелий является с одной стороны мишенью действия цитокинов, а с другой стороны сам синтезирует ряд провоспалительных цитокинов, поддерживая, тем самым, воспалительный процесс. Т.е. эндотелиальные клетки не пассивны.

 

Эндотелиальные клетки сами регулируют процессы свертывания крови, адгезии, и агрегации тромбоцитов, сосудистый тонус.

 

Эндотелиальные клетки участвуют во всех фазах острого и хронического воспаления: начальная вазодилатация, увеличение сосудистой проницаемости, прилипание лейкоцитов, активация лейкоцитов и др.

Для того, чтобы лейкоциты прилипли к стенке сосуда необходимы факторы адгезии. Имеется 30 клеточных повехностных молекул со свойствами адгезии. Они отосятся к 3 группам – самейство селектинов, интегринов и иммуноглобулинов.

 

Все молекулы адгезии выполняют 3 основные функции:

- привлечение клеток в лимфоидную ткань

- их миграция в зону воспаления

- стимуляция активности лейкоцитов.

 

Их основная задача – привлечь клетки в зону воспаления.

 

При отсутствии воспаления спонтанная адгезия лейкоцитов к эндотелию ограничена. Для перехода из кровяного русла в ткани лейкоциты должны сначала прилипнуть (адгезироваться) к сосудистому эндотелию

 

Под воздействием цитокинов ЭК активируются: происходит гиперэкспрессия генов и увеличение синтеза белка.

 

Происходит перепрограммирование сосудистого эндотелия, получившее название активация эндотелиальных клеток. При этом развиваются каскадные процессы взаимодействия эндотелия и лейкоцитов, которые условно подразделяются на несколько этапов:

1. Замедление скорости лейкоцитов в сосудистом русле. Клетки как бы перекатываются вдоль стенки сосуда (rolling)

2. Фаза запускания (triggering) – активации молекул адгезии тромбоцитов.

3. Фаза сильной адгезии клеток. В эту фазу движение лейкоцитов замедляется а затем останавливается.

4. Фаза миграции лейкоцитов в ткани под влиянием цитокинов

 

В патогенезе большая роль принадлежит высокой активности гемокоагуляционных процессов, возникновению фибриновых тромбов с последующей экстракапиллярной пролиферацией.