ГЛАВА 6 Авторський договір

Дата добавления: 2015-09-18; просмотров: 724

В настоящее время в качестве полимерных материалов для транспорта

лекарственных препаратов используются широко применяемые в медицине

природные и биосовместимые синтетические полимеры. Список синтетических

мономеров и полимеров, допущенных к применению в медицине, ограничен.

Среди них наиболее широко используемыми являются ПВП,

поливинилкапролактам, ПАЦА. Из числа нетоксичных и биодеградируемых и

синтетических полимеров наиболее часто используемыми являются

полиалкилцианоакрилаты. Применение алкилцианоакрилатов (АЦА) в области

медицины началось с хирургических нитей и адгезивов, которые обладают

хорошими рассасывающимися свойствами [66,67]. Благодаря

биосовместимости и способности к биодеградации АЦА и их полимеры

продолжают привлекать внимание ученых и являются объектом интенсивного

исследования. ПАЦА также являются уникальными материалами для создания

полимерных носителей лекарственных препаратов в виде НЧ. ПАЦА как

системы доставки лекарств в виде коллоидных НЧ впервые были разработаны

для лечения раковых заболеваний еще в начале 80-х годов 20-го столетия [66,

c.331; 67, c.790]. Позднее НЧ ПАЦА стали использоваться для транспорта

быстро-распадающихся веществ, таких как белки и нуклеиновые кислоты [68].

Перспективность применения алкилцианоакрилатов и полимеров на их основе в

качестве носителей для доставки различных лекарственных веществ

подтверждается результатами многочисленных исследований в этом

направлении [15, c.5; 68-83].

Основным преимуществом АЦА по сравнению с другими синтетическими

носителями является биодеградируемость их полимеров и простота проведения

процесса полимеризации. Известны три способа полимеризации АЦА –

полимеризация по радикальному, анионному и цвиттерионному механизмам

[68, c.641-642; 69, c.1; 70, c.519-520]. Полимеризация алкилцианоакрилата

свободнорадикальным механизмом требует более высокой температуры и

условий, подавляющих полимеризацию мономера двумя другими способами,

например, отсутствия слабых оснований, которые могут катализировать

ионную полимеризацию [70, c.521]. Следовательно, скорость полимеризации

АЦА радикальным способом ниже скорости реакции анионным механизмом.

Наиболее простым способом получения НЧ ПАЦА является проведение

полимеризации анионным механизмом, так как этот метод позволяет

синтезировать полимер с узким распределением частиц по размерам и

хорошими физико-химическими характеристиками, в не жестких условиях, а

его проведение не требует специальной аппаратуры [68, c.642; 69, c.3; 70, 521;

71, c.5-6; 72, c.133; 73, c.4376]. Полимеризация алкилцианоакрилата анионным

способом протекает в присутствии слабых оснований (оснований Льюса), при

комнатной температуре. При этом скорость полимеризации

алкилцианоакрилатов зависит от рН среды: чем выше рН, тем быстрее реакция,

так, в щелочной среде полимеризация заканчивается в течение нескольких

секунд, реакция неконтролируема и приводит к коагуляции; а поддержание

кислотной среды дает возможность получить частицы нанометровых размеров

[67, с.791; 68, с.646; 69, c.4-7; 70, c.525].

На характеристики образующихся НЧ значительное влияние оказывают

внешние факторы системы, такие как вид и концентрация ПАВ, состав

раствора, температура, содержание мономера, рН среды, скорость

перемешивания и др. При этом решающую роль играют рН раствора и

концентрация мономера и ПАВ. Так, в работе [15, c.7-8] рассмотрено влияние

таких факторов, как температура, рН среды, вид и концентрация мономера, тип

и концентрация электролита, кислотного агента, присутствие эмульгатора и/или

стабилизатора, на ход реакции полимеризации АЦА и на размер конечных

полимерных НЧ. Показано, что НЧ ПАЦА различных размеров могут быть

получены при концентрации мономера от 0,05 до 7 % и при рН раствора, не

превышающего 3,5 [15, c.7-8].

На сегодняшний день проблема создания наносомальных форм для

целенаправленной доставки лекарственного вещества особенно важна при

лечении заболеваний, требующих интенсивной и длительной терапии с

высокими дозами лекарственного препарата. В связи с этим встала задача

разработки новых ЛФ для транспорта противоопухолевых препаратов в виде

полимерных НЧ. При этом НЧ определенных размеров способны находить

опухолевые клетки и действовать специфично, не повреждая здоровую ткань,

так как они прикрепляются только к онкообразованиям. Известны примеры

включения различных цитостатиков (доксорубицина гидрохлорид,

дактиномицин, даунорубицин и др.), а также антибиотиков (амикацин,

ампициллин, ципрофлоксацин и др.) в матрицу ПАЦА НЧ с целью повышения

терапевтического эффекта лекарств [74, c.51-58; 75, c.1441-1445; 76, c.69-70; 77,

c.23-26; 78, c.57-58; 79, c.2110-2114; 80, c.107; 81, c.44;]. Иммобилизация

гидрофильных форм лекарственных препаратов (ампициллин, дактиномицин,

доксорубицина гидрохлорид) в полимерные матрицы дает возможность достичь

достаточно высокой степени включения [74, c.54; 75, c.1445; 80, c.110]. В этом

случае, согласно изотерме Ленгмюра, в большинстве случаев количество

включенного и/или адсорбированного лекарства уменьшается с увеличением

концентрации лекарственного вещества в реакционной среде.

К настоящему времени описаны лекарственные формы комплексов ПАЦА

НЧ с ампициллином, амикацином и гентамицином [76, c.70; 80, c.108; 81, c.44].

Наибольшее число работ по ампициллину выполнено с использованием

полиизобутил- и полиизогексилцианоакрилатов в качестве полимерных основ

[81, c.42]. А также приводится сообщение о получении комплекса с

пефлоксацином и офлоксацином [82, c.178].

Совместно с научной группой проф. Кройтером профессор Гельперина

С.Э. (Московский государственный университет тонких химических

технологий имени М.В.Ломоносова) в течение многих лет занимаются

синтезом и исследованием полиалкилцианоакрилатных (ПАЦА) НЧ для

контролируемого высвобождения противоопухолевых и противотуберкулезных

препаратов [15, c.12; 58, c.1565; 59, c.1489; 74, c.53; 78, c.56; 81, c.42; 83, c. 84-

87]. Гельпериной С.Э. и ее сотрудниками также исследована возможность

включения ПТП I ряда - изониазида, рифампицина и стрептомицина в

полибутил- и полиизобутилцианоакрилатные НЧ [83, c.167]. Ими разработана

наносомальная форма противотуберкулезного препарата I ряда рифампицина на

основе ПБЦА и изучено влияние его состава на биораспределение в организме

[84, c.24; 85, c.17]. Также этими же авторами получены ПБЦА НЧ,

иммобилизованные противотуберкулезными препаратами - стрептомицином и

моксифлоксацином, и исследована кинетика выделения лекарственных веществ

из полимерных НЧ [86, c.14; 87, c.45]. Найдено, что по истечении 2-х суток в

среде остается еще около 26 % моксифлоксацина [87, c.45]. Ими обнаружено,

что

применение наносомальных форм этих препаратов приводит к

значительному повышению их эффективности при лечении острых

бактериальных инфекций по сравнению со стандартными лекарственными

формами [84, c.24; 85, c.17; 86, c.14; 87, c.45].

Авторами работы [88] сделана попытка создания наносомальных форм для

рифампицина, изониазида и пиразинамида в виде аэрозолей. Во всех трех

случаях содержание иммобилизованного лекарства в НЧ составляло более 40

%. Ими исследован химиотерапевтический потенциал этих препаратов при

применении их в виде аэрозолей, отмечена достаточно высокая эффективность

и экономичность использования таких форм при лечении микобактерий

туберкулеза [88, c.415-416]. Этими же учеными изучен характер доставки

наночастицами рифампицина, изониазида, пиразинамида и этамбутола,

полученных на основе сополимера молочной и гликолевой кислот в мозг [89].

Оценен значительный потенциал использования полимерных НЧ по сравнению

со стандартными препаратами [89, c.1-3]. Johnson C. M. с сотрудниками

исследована эффективность использования противотуберкулезных препаратов,

инкапсулированных в НЧ полимолочной кислоты в терапии туберкулеза [90].

Показано пульсирующее действие препаратов при применении полимерных

НЧ.

Многочисленные исследования, посвященные созданию наносомальных

систем противотуберкулезных препаратов проведены научной группы

профессора Аляутдина Р. (Московская Медицинская Академия имени И.М.

Сеченова) [20, c.10; 91].

Результаты исследований последних лет показали, что наиболее

эффективными среди алкилцианоакрилатов при создании полимерных

носителей для транспорта лекарственных препаратов являются этил-, бутил-,

изобутил-, гексил-, изогексил- и октилцианоакрилаты, так как полученные на

их основе полимеры обладают удовлетворительными физико-химическими

характеристиками и проявляют хорошее биораспределение [68, c.646; 70, c.525;

75, c.1442; 77, c.24; 83, 167]. Также известны примеры использования

сополимеров этил-

и бутилцианоакрилатов [92], и бутил-

и

октилцианоакрилатов структуры ядро-оболочка для транспорта лекарственных

препаратов [93].

Очевидно, что эффективность иммобилизации лекарства в матрицу

полимера обуславливается временем введения лекарственного вещества в

реакционную среду. Так, можно достичь более высокой степени включения при

растворении лекарства в водном растворе до введения в систему мономера.

Однако при этом необходимо учитывать, что лекарства основной природы

могут инициировать реакцию, и тем самым связаться с полимером ковалентно,

что может повлиять на биологическую активность лекарственного препарата.

Так, в работе [71, c.4-9] показано, что в результате добавления инсулина,

содержащего в своей структуре множество амино-групп, в предварительно

подкисленную водную среду до начала полимеризации, частицы ПБЦА

нанометрических размеров не образовались, а при введении лекарства в

дисперсионную среду после стадии инициирования были получены

монодисперсные частицы полимера [71, c.9-11]. Авторами работы [82, c.178]

наблюдалось, что фенилбутазон, имеющий нуклеофильную природу, мог

выступить в роли инициатора и прореагировать с мономером

–

изобутилцианоакрилатом. В случае включения в матрицу ПАЦА видарабина и

соматорелина (GRF)

также наблюдалось инициирование реакции

полимеризации лекарством [82, c.181], что может отрицательно сказаться на

активности ЛВ.

В литературе также имеется ряд работ, посвященных синтезу ПАЦА НЧ с

модифицированной поверхностью [69, c.12; 74, c.53-56; 94-96]. Опыт

показывает, что модификация ПАЦА c использованием таких ПАВ, как

полиэтиленгликоль, полисорбаты, полоксамеры и др., улучшает физико-

химические параметры и характер распределения НЧ в организме. Авторами

работы [20, c.17] исследована возможность использования ПБЦА НЧ для

целенаправленного транспорта тубокурарина в мозг. Результаты проведенных

экспериментов показали, что

ПБЦА НЧ, покрытые полисорбатом-80,

позволяют четвертичному амину тубокурарина проникнуть через гемато-

энцефалический барьер, что не представляется возможным при применении

стандартного препарата [20, c.18].

В некоторых случаях используются со- и терполимеры АЦА с

полимерами, служащими в качестве ПАВ [96, c.7810].

Важность и потенциал использования ПАЦА в качестве полимерных

нанокапсул в исследованиях по доставке лекарств уже доказаны многими

авторами [32, c.121; 35, c.34; 36, c.751]. Благодаря высокой скорости

полимеризации АЦА могут послужить многообещающими мономерами для

использования их в этих целях. Лекарства или другие вещества (краски,

чернила, косметические средства и т.д.) могут быть успешно инкапсулированы

в полиалкилцианоакрилатные нанокапсулы, так как они образуют полимерный

резервуар с хорошей морфологией, т.е. стабильной и твердой оболочкой.

Впервые метод межфазной полимеризации в инверсионной микроэмульсии

для приготовления полиалкилцианоакрилатных НЧ был внедрен Gasco и Trotta

более 20-ти лет назад [33, c.251]. Позднее авторами работ [32, c.121] было

показано, что с помощью полимеризации алкилцианоакрилатов на межфазной

поверхности вода-масло можно получить стабильные и плотные по структуре

нанокапсулы. Так, по модифицированной методике авторами работы [32, c.122]

синтезированы полибутилцианоакрилатные нанокапсулы, содержащие

молекулы ДНК, а также ими исследовано влияние на физико-химические

характеристики (толщину оболочки, размер капсул, морфологию,

молекулярную массу полимера и эффективности капсулирования)

формирующихся нанокапсул таких параметров, как рН среды, концентрация

мономера, природа поверхностно-активного вещества и среды.

Watnasirichaikul-ом с сотрудниками получены НК полиэтилцианоакрилата

(ПЭЦА), наполненные инсулином, в микроэмульсии [35, c.34-36]. Также

авторам работы [36, c.757] удалось получить полибутилцианоакрилатные НК,

иммобилизованные индометацином и включить их в состав геля, таким образом

улучшив трансдермальную доставку лекарства. Интересные результаты

получены M. Fresta с сотрудниками [36, c.756-757] при инкапсулировании

противоэпилептических препаратов, где в качестве органической фазы

использована смесь Miglyol 812 и органических растворителей (этанола,

ацетона или ацетонитрила). В этом случае ими установлено, что присутствие

этанола приводит к образованию как НК, так и твердых НЧ ПЭЦА с размерами,

варьирующими в интервале 100-400 нм. Li G. с сотрудниками методом

межфазной полимеризации получены микрокапсулы, состоящие из диакрилата

трипропиленгликоля и содержащие краску [37, c.3630]. Ими исследован

характер высвобождения краски из полимерной оболочки и найдено, что

скорость высвобождения краски может быть отрегулирована с помощью УФ-

света.

Авторами работы [38, c.3123-3125] получены пустые нанореакторы

полимочевины, политиомочевины и полиуретана методом межфазной

поликонденсации в инверсионной миниэмульсии. В этом случае также

наблюдалось образование твердых НЧ или НК в зависимости от условий

процесса [38, c.3123-3125]. При этом показано, что формирование НК со

стенками довольно широкой толщины предпочтительнее, так как в ином случае

следует ожидать образование твердых частиц в результате коллапса капсул при

обработке ультразвуком [39, c.336]. Показана возможность использования

синтезированных ими нанореакторов в качестве резервуара для различных

веществ, в том числе и ЛП.

Так как НК, полученная межфазной полимеризации в инверсионной

эмульсии состоит из гидрофильного ядра и гидрофобной оболочки, этот метод

может быть наиболее эффективным при капсулировании водорастворимых

веществ, в частности, гидрохлоридов ЛП. Эффективность капсулирования

различных водорастворимых веществ в полиалкилцианоакрилатные НК зависит

от молекулярной массы капсулируемого соединения. Так, в работе [97]

показано, что с увеличением молекулярной массы капсулируемого вещества

эффективность включения возрастает: так, при получении НК,

иммобилизованных модельным веществом - изоцианатом флуоресцеина,

соединенного с декстраном-10 привело к эффективности капсулирования 55 %,

тогда как использование

изоцианата флуоресцеина, соединенного с

декстраном-70 повысило эффективность включения до 90 %.

В работе [97, c.4-8] исследовано влияние времени добавления модельного

соединения в полимеризационную среду на эффективность включения

вещества в структуру капсул. Так, Grangier et al. найдено, что для гормоно-

высвобождающего фактора оптимальным является добавление его в

реакционную среду через 15-30 мин после начала полимеризации, однако при

использовании изобутилцианоакрилата в качестве мономера это время

увеличивается до 5 часов [97, c.4-8]. Также ими показано, что добавлением

этого вещества до начала полимеризации можно достичь высокой степени

включения (90 %) [97, c.8-10], однако при этом часть лекарства может

израсходоваться в начале реакции, сыграв роль инициатора, что неэффективно,

так как это может негативно отразиться на биологической активности лекарства

или привести к ее полной потере.

Таким образом, АЦА и полимеры на их основе являются перспективными

материалами в области медицины и фармацевтики при создании транспортных

агентов для доставки лекарственных веществ. Перспективность применения

алкилцианоакрилатов и полимеров на их основе открывает новые возможности

использования их в сфере направленной доставки лекарств.

Среди природных полимеров, нашедших широкое применения в качестве

транспортных систем доставки лекарственных препаратов особое место

занимают сывороточный альбумин. Альбумин используется в медицине при

лечении шока, ожогов, гипоальбуминемии, после хирургических травм, артрита

и др. [98]. В работах [15, c.14; 98, c.172; 99-103] показано, что альбумин

аккумулируется в зараженных тканях, а НЧ, полученные на основе альбумина

нетоксичны и хорошо переносится человеческим организмом.

Благодаря своей функции транспортировать низкомолекулярные вещества,

в том числе, различные лекарственные препараты, поступающие извне, он

является уникальным переносчиком лекарств в органы-мишени, связываясь с

которыми пролонгирует их действие. Связывание с альбумином обеспечило

пролонгированный эффект таких препаратов белкового происхождения, как

«Альбуферон» и «Левемир» [98,

c.175].

Функциональные группы

(карбоксильные и аминные), присутствующие в структуре альбумина

позволяют модифицировать поверхность НЧ, прикрепляя «узнающие»

(направляющие) молекулы [104-109].

Наносомальные системы на основе сывороточного альбумина, полученные

методом десольвации впервые были разработаны R. Oppenheim and J. Marty в

70-х годах двадцатого века [110,111]. С того момента различные биологически

активные вещества (метотрексат [98, c.173; 100, c.276], доксорубицин [15, c.16

98,

c.174],

паклитаксель [98,

c.174],

олигонуклеотиды [102,

c.485],

аполипротеин AI и аполипротеин В-100 [43, c.25], обидоксим [112,113],

носкапин [114]) успешно связывали с альбумином. Некоторые из этих

конъюгатов «альбумин-лекарство» (конъюгат метатрексат-альбумин,

пролекарство доксорубицина на основе альбумина, НЧ сывороточного

альбумина, иммобилизованные лекарственным препаратом паклитаксель

(«Абраксан»)) прошли клинические испытания [98,

c.178].

Препарат

«Абраксан» (наносомальная форма лекарственного препарата паклитаксель на

основе альбумина) был утвержден к использованию в лечении рака груди [98,

c.179]. Более детальный обзор статей, посвященных пролекарствам на основе

альбумина можно найти работах [15, c.16; 98, c.180].

Большой вклад в направлении создания и исследования наносомальных

форм лекарственных препаратов сделала группа ученых под руководством

профессора Й. Кройтера [15, c.1-15; 102, c.483; 103, c.2; 115-120]. В работах

[115, c.197; 116, c.171; 117, c.209] НЧ сывороточного альбумина получали

методами эмульсионной полимеризации, десольвации и коацервации. Одним из

наиболее простых и эффективных методов является получение НЧ в эмульсии

[115, c.197; 116, c.171; 117, c.209]. Однако этот метод имеет некоторые

недостатки, ограничивающие его применение, одним из которых является

необходимость удаления остатков эмульгатора, стабилизатора и других

органических компонентов после проведения процесса [117, c.209]. Kreuter J.,

Langer K. с коллегами (университет имени Й. Гете) [115, c.197; 116, c.171; 117,

c.209] в качестве альтернативы для синтеза НЧ сывороточного альбумина

предложили метод десольвации, суть которого заключается в следующем:

растворенный в воде сывороточный альбумин подвергают десольвации

этанолом с последующей стабилизацией частиц, макромолекулы альбумина

сшивают глутаровым альдегидом.

При получении полимерных НЧ важным является изучение агрегативной и

седиментационной устойчивости коллоидных систем [121]. Известно, что

стабильность коллоидных дисперсий

определяется такими свойствами

дисперсной фазы, как размер частиц и характер их взаимодействия с жидкой

средой [121, c.193].

Sebak S. с сотрудниками синтезированы НЧ сывороточного альбумина для

транспорта носкапина размерами 150-300 нм и эффективностью нагружения не

менее 85 % [114, c.526]. Исследование in vitro высвобождения лекарства

показало замедленное высвобождение лекарственного вещества при разных

концентрациях: при минимальной концентрации носкапина (5 мг/мл) только 15

% лекарства высвободилось в среду в течение суток, тогда как при

использовании максимальной концентрации лекарства (15 мг/мл) за тот же

промежуток времени высвободилось около 20 % носкапина [114, c.530].

Конъюгаты цитостатика метотрексата с НЧ альбумина получены Taheri A.

с сотрудниками [122]. При проведении испытаний эффективности полученных

НЧ, обнаружена повышенная цитотоксичность НЧ метотрексата против T47D

клеток по сравнению со стандартной формой лекарства [122, c.2].

Kufleitner J. с коллегами исследовали связывание обидоксима с НЧ

сывороточного альбумина методами адсорбции лекарства на поверхности

синтезированных НЧ и включением лекарства в процессе сшивки молекул

альбумина [112, c.510]. В результате адсорбции ими получены НЧ со средним

размером 268 нм, а эффективность нагружения составляла около 60 % [112,

c.511]. Как известно, характер высвобождения лекарственного вещества из

полимерной матрицы зависит, главным образом, от способа иммобилизации

лекарства. В данном случае, наблюдалось высвобождение только 25 %

обидоксима, иммобилизованного в НЧ сывороточного альбумина методом

включения в течение 2-х часов, тогда как то же количество лекарства

высвободилось в течение 10 мин из НЧ с адсорбированным на поверхности

обидоксимом [112, c.512; 113, c.598]. Однако авторами работ показано, что обе

системы приемлемы для использования их в качестве полимерных носителей

обидоксима [112, c.512; 113, c.598].

Santhi

с сотрудниками изучено распределение наносфер бычьего

сывороточного альбумина, иммобилизованных метотрексатом в мышах после

инъекции [123]. Ими наблюдалось повышение концентрации лекарства на 33,14

% при использовании наносфер лекарственного препарата по сравнению с

традиционной формой лекарства [123, c.1293].

El-Samalagy

M.

и

Rohdewald

P.

синтезированы НЧ альбумина,

иммобилизованные триамцинолоном, дактиномицином и доксорубицином

Найдено, что захват лекарства был одинаковым для НЧ, полученных двумя

методами (адсорбция и включение) [124]. В этом случае при использовании НЧ,

полученных методом включения лекарство высвобождалось на 20 %

медленнее, чем в случае частиц, синтезированных методом адсорбции [124,

c.204].

Таким образом, приведенный обзор показывает, что сывороточный

альбумин является потенциальным природным носителем лекарственных

препаратов.

Широкое распространение в качестве систем доставки лекарств также

получили полимеры на основе природных оксикислот, такие как гликолевая,

молочная, яблочная кислоты и т.д., способные к деградации в организме до

безвредных соединений. Полилактид – биосовместимый и биодеградируемый

полимер, который уже долгое время используется в медицинской практике не

только как вспомогательные вещества, но и в качестве носителей лекарственных

препаратов. Микро- и наночастицы на основе полигликолевой, полимолочной

кислот их сополимеров и эфиров применяются для нацеленной доставки

препаратов самого разнообразного назначения [2, c.157; 3, c.149]. Установлено,

что соотношение лактидных и гликолидных звеньев в полимере оказывает

влияние на высвобождение лекарства [125]. С повышением содержания

гликолидных звеньев возрастает скорость высвобождения гидрофильны х

препаратов и снижается для липофильных, если выделение происходит до

процесса деградации полимера.

Микросферы, обладающие регулируемой деградацией, были получены на

основе сополимера молочной и гликолевой кислот, полиэтиленгликоля или

поликапролактама. Важной особенностью полилактидов и полигликолидов

является биосовместимость с тканями организма, ферментативная деградация

по эфирным связям на производные молочной и гликолевой кислот.

Установлено, что полилактиды с гидрофобными концевыми группами

деградируют быстрее в 2,7 раза in vitro и в 4 раза in vivo, чем полимеры с

гидрофильным группами [126].

За рубежом были разработаны противоонкологические препараты на

основе НЧ сополимеров молочной и гликолевой кислот [127], которые под

названиями декапептил, золадекс, сандостатин и соматулин разрешены к

применению в медицинской практике Российской Федерации. Сополимер

молочной и гликолевой кислот [50/50 Poly(DL-lactide-co-glycolide) (nominal)]

нетоксичен и в организме человека подвергается биодеградации с образованием

молочной и гликолевой кислот, катаболизм которых завершается образованием

двуокиси углерода и воды [22, c.318; 127, c. 129; 128].

Ряд противотуберкулезных препаратов были успешно иммобилизованы в

сополимеры полилактидной и гликолевой кислот (ПЛГК) [99, c.39]. Приведем

несколько конкретных примеров: 9-нитрокамфотерицин инкапсулировали в

сополимеры ПЛГК методом наноосаждения, в результате которого

эффективность включения составила 30 % [99, c.40]. НЧ, иммобилизованные

лекарственным препаратом паклитаксель получены совместным методом

выпаривания растворителя с последующей экстракцией [100, c.275]. В этом

случае эффективность включения составила 100 % с полным сохранением

противоопухолевой активности [100, c.275]. Циспластин инкапсулировали в НЧ

ПЛГК, покрытые метокси-ПЭГ [101, c.127], малорастворимые в воде ксантоны

иммобилизовали в НЧ ПЛГК [104, c.1-10]. ПЛГК НЧ, иммобилизованные

трипторелином синтезированы методом двойной эмульсионный и метод

выпаривания растворителя, при котором степень включения варьировала от 4

до 83 % в зависимости от концентрации исходного лекарства [105, c.32].

Таким образом, литературный обзор показал высокий интерес

исследователей к работам, посвященным созданию лекарственных препаратов

направленного действия способом получения новых форм лекарств в виде НЧ и

НК на основе полимерных материалов. Однако работы в направлении

получения наносомальных лекарственных форм противоопухолевого препарата

«Арглабин» ранее не проводились. Поэтому проведение исследований в

области синтеза НЧ и НК некоторых ПТП и отечественного

противоопухолевого препарата «Арглабин» открывает новые возможности

использования данных препаратов на фармацевтическом рынке. В целя х

сокращения пути «идея-внедрение» в работе в качестве полимерных подложек

лекарственных препаратов предложены хорошо изученные

полиалкилцианоакрилаты, сывороточный альбумин и полимолочная кислота,

ввиду их биосовместимости и биодеградируемости, что не потребует

проведения дополнительных испытаний.