Література

Дата добавления: 2015-09-18; просмотров: 813

Рисунок 12 - Распределение полиэтилцианоакрилатных наночастиц,

иммобилизованных капреомицина сульфатом

С целью оптимизации условий синтеза полиэтилцианоакрилатных

наночастиц, иммобилизованных капреомицина сульфатом и для получения

полимерного латекса с мономодальным распределением наночастиц, на

66

следующем этапе лекарство добавляли в систему через 30 мин после начала

реакции. Таким способом синтезированы полимерные наночастицы со средним

диаметром 132,3 нм (таблица 7).

Из таблицы 7 видно, что получение полиэтилцианоакрилатных наночастиц

введением капреомицина сульфата через 30 мин после начала реакции

способствует стабилизации системы и оптимизации основных физико-

химических характеристик конечных наночастиц: система приближена к

монодисперсной, образование агрегированных частиц не наблюдается и

степень коагуляции сводится к нулю, о чем свидетельствуют данные,

полученные методом фотонной корреляционной спектроскопии

(полидисперсность = 0,042).

Добавление капреомицина сульфата в реакционную среду через 30 мин

после начала полимеризации приводит к образованию частиц с меньшими

размерами (132,3 нм) (таблица 7) по сравнению с пустыми наночастицами

полиэтилцианоакрилата (153,7 нм) (таблица 6). Значения молекулярных масс

полиэтилцианоакрилата, пустых и иммобилизованных лекарством, отличаются

на 2-3 мономерных звена, что не влияет на свойства полимера.

Для анализа морфологии наночастиц нами сделаны снимки на

сканирующем электронном микроскопе, результаты которых показаны на

рисунке 13. На приведенных снимках видны сферические структуры

нанометрических размеров. В случае добавления лекарства до начала реакции,

заметно образование агломератов (рисунок 13, b).

Из рисунка 13,с заметно, что поверхность частиц несколько

деформирована, возможно, из-за частичного инициирования реакции

лекарством. Из электронно-микроскопического снимка (рисунок 13, d) видно,

что при добавлении лекарства в систему через 30 мин после начала реакции

сформировалась практически монодисперсная система с незначительным

количеством частиц более крупного размера.

Результаты по степени связывания, определенные методом УФ-

спектроскопии, показали, что добавление лекарственного вещества в

реакционную среду через определенный период времени после начала

полимеризации несколько снижает степень включения биологически активного

вещества в полимерную матрицу. Степень связывания капреомицина сульфата

с полиэтилцианоакрилатными наночастицами при введении лекарства через 30

мин после начала реакции составляет более 30 %, что является достаточно

высоким показателем и вполне удовлетворяет требованиям полимерных

носителей лекарственных препаратов.

Полученные данные свидетельствуют о возможности получения

полимерных форм на основе полиэтилцианоакрилатов, содержащих

капреомицина сульфат [145,146].

Пустые полиэтилцианоакрилатные наночастицы (a) и наночастицы,

иммобилизованные капреомицина сульфатом, введенного в систему через 0

мин (b), 5 мин (c) и 30 мин (d) после начала реакции. ( 2000 нм)

Рисунок 13 – Электронно-микроскопические снимки пустых

полиэтилцианоакрилатных наночастиц

Полиэтилцианоакрилатные наночастицы, иммобилизованные

противотуберкулезным препаратом капреомицина сульфатом также

исследовали методами масс-спектрометрии, ИК-спектроскопии и

термогравиметрии. Результаты масс-спектрометрического анализа пустых

полиэтилцианоакрилатных наночастиц и полимера, иммобилизованного

капреомицина сульфатом приведены на рисунке 14.

68

Voyager Spec #1[BP = 1557.5, 40403]

(1)

1307.4319

1432.4929

1557.5496

1807.6677

1933.7282

4.0E+4

2058.7913

1182.3747

2183.8517

2308.9171

1057.3168

2433.9797

807.1986

932.2569

2559.0384

2684.0991

2809.1642

1685.6054

1810.6650

2934.2264

3059.2871

1337.4333

1560.5479

1462.4870

1837.6448

2088.7643

2338.8849

3184.3451

3310.3992

962.2673

935.2987

1087.3267

1212.3772

1277.4207

1109.6542 1340.4400

1527.5423

1590.5534

1778.6840

2061.7918

2053.4390

1992.7166

2311.9134

2278.9439

2466.9436

2588.9949

2687.0951

2717.0692

2937.2216

2967.1822

3187.3341

3560.5179

3465.4246

3810.6319

3715.5424

799.0

1439.4

2079.8

2720.2

3360.6

4001.0

Mass (m/z)

Voyager Spec #1[BP = 1307.4, 706]

(2)

807.1763

1057.2762

1182.3401

1307.3789

1432.4387

706.0

1557.4918

1682.5418

1807.5818

1933.6305

2183.7295

2308.7753

1027.2703

2433.8078

2558.8671

902.2160

1152.3290

1402.4334

2683.8922

1527.4878

1778.5802

2808.9647

2933.9982

810.1518

962.2397

1185.3583

1155.3185

1337.3970

1405.4098

1685.5329

1588.5000

1655.5399

1715.5357

1903.6395

1838.5785

1936.6282

1965.6476

2153.7075

2213.7228

2156.7312

2403.8100

2463.8176

2406.8565

2653.8808

2838.9702

3060.0347

3185.0619

3089.0194

3312.1178

3435.1664

3560.2151

3810.2641

3714.2994

799.0

1439.4

2079.8

2720.2

3360.6

4001.0

Mass (m/z)

Рисунок 14 – Масс-спектр пустых (1) и иммобилизованных капреомицина

сульфатом (2) полиэтилцианоакрилатных наночастиц

Из масс-спектров полиэтилцианоакрилата можно увидеть, что полимеры

имеют широкое молекулярно-массовое распределение. В обоих спектрах видно,

что кроме основных пиков есть дополнительные пики с разницей в

молекулярной массе ± 30, что, по всей видимости, связано с образованием

формальдегида,

высвобождающегося с одного конца цепи

полиэтилцианоакрилата.

Далее наночастицы, иммобилизованные капреомицина сульфатом

исследовали методом ИК-спектроскопии, результаты которого приведены на

рисунке 15.

69

Рисунок 15 - ИК-спектры с KBr полиэтилцианоакрилата (1), полимера с

лекарством (2) и капреомицина сульфата (3)

Спектр полиэтилцианоакрилата соответствует ИК-спектрам, приведенным

в литературных источниках [73, c.4380; 92, c.5145; 147]. Из спектра полимера с

капромицина сульфатом, можно увидеть, что основные характеристические

пики полиэтилцианоакрилата 2988 cм-1 (m, CH2, CH3), 1750 cм-1 (vs, C=O), 2250-

2249 cм-1 (m, CN), 1255-1254 cм-1 (vs, C - O) не изменились после введения

лекарства в полимерную матрицу, что является свидетельством того, что

лекарство не связалось с полимером химически (ковалентными связями).

Вследствие сложной структуры капреомицина сульфата, в его спектре не

видны пики отдельных химических групп (рисунок 15).

В обоих спектрах (пустых полиэтилцианоакрилатных наночастиц и

полимера, иммобилизованного капреомицина сульфатом) пик на 3129-3126 cm-1

(w, C=C), соответствующий двойной связи в структуре мономера, не найден,

что является подтверждением того, что этилцианоакрилат прореагировал

полностью. Результаты термогравиметрического анализа пустых и

иммобилизованных капреомицина сульфатом наночастиц

полиэтилцианоакрилата, приведены на рисунке 16.

70

Рисунок 16 - Термогравиметрические кривые полиэтилцианоакрилата (1),

полимера с лекарством (2) и капреомицина сульфата (3) при скорости

нагревания 10 град/мин

Из полученных кривых можно сделать вывод о том, что термическая

деградация полиэтилцианоакрилата с лекарством, протекает медленнее

деградации пустых полиэтилцианоакрилатных наночастиц (рисунок 16).

Кривую термической деградации полиэтилцианоакрилата можно описать,

разделив ее на 3 части: полиэтилцианоакрилат начинает деградировать при 1200

C (99,77 %), процесс идет стремительно до 184,780C, где более 71 %

полиэтилцианоакрилата подверглось деградации, после достижения этой точки,

деградация полимера идет гораздо медленнее до 4000C, при этом в системе

остается только 15 % полимера. И по достижении этой точки деградация

полимера протекает стабильно.

Термическая деградация полиэтилцианоакрилата, иммобилизованного

капреомицина сульфатом, начинается гораздо раньше - при 77,50C (99,74 %), но

протекает медленнее. При 184,780C деградировало более 85 % полимера, после

этого скорость деградации полиэтилцианоакрилата, иммобилизованного

капреомицина сульфатом, снижается и до 3100C идет стабильно. Далее

деградация полимера идет быстрее и при 5000C в системе остается менее 3 %

полиэтилцианоакрилата с лекарством.

Таким образом, изменение в скорости термической деградации

полиэтилцианоакрилата произошло из-за влияния иммобилизованного

лекарства, содержащегося в полимерной матрице.

Данные, полученные физико-химическими методами анализа (масс-

71

спектрометрии, ИК-спектроскопии и термогравиметрии) позволяют сделать

вывод о том, что некоторое количество лекарства иммобилизовано в матрицу

полиэтилцианоакрилатных наночастиц.

Немаловажным фактором применимости полимер-иммобилизованных

форм лекарственных препаратов является возможность биодеградации

последнего, оказывающая непосредственное влияние на терапевтический

эффект.

Известно, что высвобождение лекарства из полимерных микро- и

наночастиц может происходить посредством десорбции лекарства,

находящегося на поверхности полимера и/или диффузии лекарственного

вещества в результате эрозии полимерной матрицы [15, c.29; 68, c.650; 70,

c.535].

При создании полимер-иммобилизованных комплексов капреомицина

сульфата, важным является изучение кинетики высвобождения лекарственного

вещества из наночастиц. Характер выделения лекарства из полимерной

матрицы главным образом, зависит от скорости и механизма эрозии и

деградации полимера. В настоящем исследовании лекарственный препарат

распределен как по поверхности, так и объему полимера, то капреомицина

сульфат переходит в окружающую среду в результате вышеуказанных

эффектов.

Кинетику высвобождения лекарства из полиэтилцианоакрилатных

наночастиц изучали в фосфатном буфере при рН 7,4 в течение суток методом

УФ-спектрофотометрии, результаты которых приведены на рисунке 17.