ГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Индивидуальные, неадекватные дозе и качественно неожиданные реакции на лекарственные средства могут быть обусловлены генетически. Выявление причин таких реакций на лекарства и исследование их патогенетических механизмов являются одной из задач фармакогенетики. Известно, что скорость метаболизма лекарственных средств, а также качественный и количественный состав их метаболитов даже у здоровых лиц подвержены значительным индивидуальным колебаниям. Вариабельность метаболизма клинически значима для препаратов, у которых первая ступень метаболических превращений проходит через процессы окисления, гидролиза или ацетилирования. Окисление является основным путем биотрансформации многих лекарственных средств, в частности дифенина, бутадиона и др. Скорость окисления этих препаратов индивидуальна и обусловлена генетически. Снижение скорости метаболизма лекарственных средств может быть причиной интоксикации при длительном их применении.

К редким вариантам генетически детерминированной аномалии метаболизма относится полное отсутствие способности метаболизировать дифенин путем гидроксилирования, что приводит к быстрой кумуляции этого препарата и развитию интоксикации. Неспособность печени метаболизировать фенацетин на стадии диэтилирования одного из его метаболитов (ацетофенацетина) является причиной метгемоглобинообразования.

Генетически предопределена также активность фермента N-ацетилтрансферазы. с участием которого ацетилируются изониазид, диафенилсульфон, сульфасалазин, сульфадимезин, апрессин, новакаинамид и некоторые другие препараты.

Классическим примером полиморфизма плазменных ферментов может служить псевдохолинэстераза, которая метаболизирует миорелаксант дитилин. У лиц с низкой активностью и малым сродством псевдохолинэстеразы к дитилину миопаралитическое действие этого препарата резко пролонгируется (до 2—3 ч и более). В противоположность этому лица с генетически обусловленным повышением активности псевдохолинэстеразы отличаются повышенной резистентностью к миопаралитическому действию дитилина.

Лекарственные средства со свойствами оксидантов (производные 8-аминохинолина, примахин, сульфаниламиды, нитрофураны, сульфоны, хинин, хинидин) вызывают острую гемолитическую анемию у лиц с генетически обусловленным дефицитом фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

При лечении левомицетином нередко наблюдаются нарушения эритропоэза, которые проходят, как правило, после отмены препарата. Однако у некоторых больных с ферментативным дефектом развивается необратимая апластическая анемия. Дефект генетически обусловлен, о чем свидетельствуют случаи апластической анемии у однояйцовых близнецов.

Иногда побочные реакции на лекарственные вещества проявляются признаками обострения некоторых наследственных заболеваний. Так, при печеночной порфирии лекарственные вещества (барбитураты, глютетимид, амидопирин, гризеофульвин, бутамид, хлорпропамид, хлозепид, дифенин, оральные контрацептивные средства), индуцирующие синтетазу 6-аминолевулиновой кислоты, даже после однократного приема могут вызывать обострение данного заболевания.

Генетически предопределенными являются также псевдоаллергические реакции, клинически имитирующие эффекты аллергических, но они не имеют в своей основе иммунологического механизма. Такие реакции возникают вследствие высвобождения эндогенных биологически активных веществ, например гистамина и лейкотриенов под влиянием лекарственных веществ, причем механизм их высвобождения может быть разным. Псевдоаллергические реакции, имитирующие анафилаксию (анафилактоидные) наблюдаются при использовании ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных средств, кортикотропина, при внутривенном введении анестезирующих средств, морфина, тубокурарина, декстрана, рентгеноконтрастных веществ, а также при ингаляциях кромолин-натрия (интала). Псевдоаллергическую природу имеют пневмониты, вызываемые фурадонином, и нефропатии, обусловленные пеницилламином, а также синдром красной волчанки, возникающий иногда при применении новокаинамида, изониазида или дифенина.

Побочные реакции на лекарственные средства могут быть обусловлены приобретенными изменениями в организме при некоторых заболеваниях, беременности и лактации, либо развиваются как следствие особенностей функционального состояния организма в разных возрастных группах или при воздействии различных внешних факторов и вредных привычек больного.