ПРИЧИНЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

1. Не связанные с лекарственных средств:

а. Связанные с особенностями организма пациента (возраст, пол, генетические особенности, склонность к аллергическим реакциям, особенности заболевания, вредные привычки).

б. Связанные с внешними факторами (например, ятрогения).

2. Зависящие от лекарственных средств:

а. Выбор лекарственных средств.

б. Фармакодинамические и фармакокинетические особенности.

в. Пути введения лекарственных средств.

г. Взаимодействие лекарственных средств.

Наличие у каждого лекарственного средства определенной химической структуры, обеспечивающей его взаимодействие с тем или иным типом рецепторов в органах и тканях, обусловливает развитие не только основных (терапевтических), но и нежелательных (побочных) эффектов препаратов. Примерами такого рода побочных эффектов являются, например, гипокалиемия, возникающая при применении салуретиков, постуральная гипотензия, вызываемая ганглиоблокаторами и некоторыми другими гипотензивными средствами, сонливость при применении фенобарбитала в качестве противоэпилептического средства и др. В ряде случаев степень выраженности терапевтического и побочного действия препаратов может быть неодинаковой. Так, морфин выражение угнетает дыхание в относительно высоких терапевтических дозах, а препараты наперстянки вызывают рвоту, как правило, в субтоксических дозах. В связи с этим при применении препаратов с большой терапевтической широтой возможно достичь необходимого лечебного эффекта при относительно слабой выраженности побочного действия путем назначения таких препаратов в малых и среднетерапевтических дозах.

Побочные эффекты, связанные с проявлением специфической фармакологической активности лекарственных средств, развиваются главным образом вследствие того, что чувствительные к ним рецепторы локализуются во многих органах и тканях. Типичным примером рецепторов, имеющих различную органную локализацию, являются холино- и адренорецепторы. В связи с этим лекарственные средства наряду с терапевтическим эффектом в отношении пораженного органа вызывают нежелательные изменения функций других органов. Так, при назначении м-холиноблокаторов (атропина, скополамина и др.) в качестве спазмолитиков наблюдаются изменения функции глаза (паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления), сердца (тахикардия) и др. Эти изменения в данном случае являются побочными эффектами.

Побочные эффекты могут возникать также в связи с отсутствием у лекарственных средств избирательности действия на определенные типы рецепторов. Например, анаприлин обладает противоаритмическим действием за счет блокады β1-адренорецепторов сердца и одновременно с этим может вызывать бронхоспазм в результате блокады локализованных в бронхах β2-адренорецепторов.

Побочные эффекты ряда лекарственных средств (ингибиторов моноаминоксидазы, антихолинэстеразных веществ и др.) связаны с нарушением синтеза эндогенных медиаторных веществ, а проявления побочного действия соединений мышьяка и солей тяжелых металлов (ртути, свинца и др.) — с ингибированием биологически важных ферментов.

Побочные эффекты цитотоксической природы, возникающие под влиянием некоторых препаратов (например, цитостатиков), имеют общеклеточный характер и проявляются признаками поражения многих тканей. Вместе с тем цитотоксические побочные эффекты могут иметь и избирательный характер (например, поражение слухового или вестибулярного аппарата антибиотиками аминогликозидного строения, развитие катаракты при длительном лечении хингамином, гепатотоксическое действие моноацетилгидразина — продукта биотрансформации изониазида и др.).

Химиотерапевтические средства наряду с различными побочными эффектами, обусловленными органотропным действием, способны вызывать также вторичные побочные эффекты, связанные с воздействием препаратов данной группы на патогенную и сапрофитную микрофлору. К числу такого рода побочных эффектов относится, например, реакция обострения (реакция Яриша — Герксгеймера — Лукашевича), возникающая иногда при химиотерапии ряда инфекционных болезней (сифилиса, сепсиса и др.) высокоактивными антибактериальными препаратами и обусловленная интоксикацией организма продуктами распада возбудителей инфекции. Кроме того, вторичными побочными эффектами являются Дисбактериоз, суперинфекция и нарушения витаминного баланса, возникающие главным образом при лечении антибиотиками широкого спектра действия.

В процессе комбинированной фармакотерапии побочные эффекты нередко развиваются в результате неблагоприятного взаимодействия комбинируемых препаратов друг с другом. К числу проявлений такого рода побочного действия относятся, например, гипертензивные реакции, вызываемые применением резерпина на фоне действия ингибиторов моноаминоксидазы (ниаламида и др.), аритмогенный эффект адреналина при фторотановом наркозе и др. В ряде случаев побочное действие может быть следствием неблагоприятного взаимодействия лекарств с биологически активными ингредиентами пищи. Так, употребление продуктов (сыра, пива и др.), богатых тирамином, при терапии ингибиторами моноаминоксидазы приводит к повышению АД вплоть до развития криза.

Побочные эффекты, возникающие вследствие аллергии на лекарственные средства или продукты их метаболизма в организме, отличаются от побочных эффектов неаллергической природы рядом особенностей. Прежде всего аллергические реакции развиваются в ответ на повторные введения препаратов и независимо от величины их доз, тогда как побочные эффекты неаллергического происхождения могут возникать при первом же введении лекарственного средства, а выраженность таких побочных эффектов возрастает с увеличением доз препарата. Кроме того, аллергические реакции повторяются при последующих введениях вызвавшего сенсибилизацию организма препарата, а признаки этих реакций проявляются в виде аллергических эквивалентов (сыпь, сывороточная реакция, анафилаксия и др.), не входящих в спектр фармакологической активности лекарственных средств. В формировании аллергических реакций на лекарства, также как и на прочие аллергены, участвуют иммунные механизмы. Многие лекарственные средства сами по себе не являются антигенами, но они приобретают свойства антигенов, образуя на основе ковалентных связей комплексы с эндогенными макромолекулами-носителями (например, с белками). Т.о., молекулы лекарственных веществ чаще всего являются гаптенами. В качестве гаптена может выступать не только само лекарственное вещество, но и его метаболиты. Например, метаболиты пенициллина способны связываться с молекулами пептидов или протеинов с образованием полных антигенов. Лекарственная аллергия протекает в виде реакций немедленного или замедленного типа; клинические проявления зависят от механизма ее развития. При реакциях немедленного типа циркулирующий в крови антиген (лекарство или комплекс его с белком) может взаимодействовать с антителами типа lgE, фиксированными на мембране лаброцитов (тучных клеток) или базофилов. Эти реакции могут быть либо генерализованными и проявляться в форме анафилактического шока (Анафилактический шок), либо локализованными (в месте взаимодействия аллергена и lgE) и протекать в виде острой крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, желудочно-кишечной аллергии с рвотой, болями в животе, диареей. Такого рода проявления лекарственной аллергии клинически невозможно отдифференцировать от анафилактоидной реакции, которая обычно имеет такую же симптоматику (бронхоспазм, крапивница и др.) и возникает после применения лекарственных средств, способных высвобождать гистамин, и другие медиаторы аллергических реакций из тучных клеток. Такими свойствами обладают кодеин, морфин, декстран, полимиксина В сульфат, тубокурарин, гамма-глобулин, ацетилсалициловая кислота и др.