РЕЛІЗИНГИ

Релізинги (від англ. to release – звільняти, випускати) – це білкові та пептидні гормони (якщо хімічно не досліджена структура, то їх звуть факторами) – ліберини, що стимулють, та статини, що гальмують, продукцію тропінів (гормонів передньої долі гіпофізу). Це соматостатин, пролактостатин (дофамін), меланостатин, тироліберин, гонадоліберин, соматоліберин, пролактоліберин, кортиколіберин, меланоліберин (спірне питання про наявності у людини меланоліберина та меланостатина). Синтез релізингів відповідає їхній концентрації у ділянках з ядрами. Синтезуються ці гіпофізотропні гормони з білка попередника у нейронах різних ядер гіпоталамусу. Аксони цих нейронів закінчуються у середній підвищеності гіпоталамусу, де починаються капиляри портальної системи гіпофізу, які дають найбільший кровобіг 10 мл крові на 1 тканини ніжки гіпофізу у хвилину.

Гіпоталамо-гіпофізарна регуляція йде за механізмами зворотного зв’язку. Наприклад, соматотропін гіпофізу стимулює продукцію соматостатину гіпоталамусом. Зниження концентрації кортизолу стимулює секрецію кортиколіберину. Гіпоталамічні ліберини є секреторними та мітогенними стимуляторами для клітин аденогіпофізу.

Соматоліберин має 44 амінокислоти (М=5040 Да), біологічна активність у фрагменту 1-29, ген гормону у 20 хромосомі. Синтезується також APUD-системою травного тракту та підшлунковою залозою, входить у сімейство глюкагона-секретину. Соматоліберин є у аркуатному та вентромедіальному ядрах. У крові циркулює пептид з 40 амінокислот, у пухлинах острівків панкреас хворих на акромегалію знайдені пептиди з 37, 40, 44 амінокислот. Період на півжиття у крові 7 хвилин. Стимулюють продукцію соматоліберину α-адренергічні впливи, ендорфіни, але не β-адреносистеми. Механізм дії на клітини гіпофізу через аденілатциклазну систему, хоча активується і кальцієва, внаслідок цього у кров секретується соматропін. Використовується для діагностики секреції соматотропну (введення 1-3,3 мкг соматоліберину через 15-30 хв піднімає концентрацію соматотропну з 0,7-2,0 до 20-30 нг/мл.

Соматостатин має 14 амінокислотних залишка (М=1638 Да), з них 2 цистеїна, причому відновленність або окисленність тіогруп, циклічність з дисульфідними містками не впливає на біологічну активність. Є також біологічно активна форма з 28 амінокислот (М=3149 Да), яка міститься у товстому кишечнику, утворюється і в d-клітинах острівків панкреас. Соматостатин-14 локалізован у ЦНС, ген обох знаходиться у 3 хромосомі. Соматостатин широко розповсюджений у гіпоталамусі, особливо у його передній зоні вентромедіальном і паравентрикулярному ядрах, у середній підвищеності гіпоталамусу. Можливо є нейромедіатором у процесах свідомості, пам’яті, рухової активності, вегетативної та ендокринної регуляції. У організмі є 5 типів рецепторів до соматостатину в різних локалізаціях, причому усі експресуються у гіпоталамусі та гіпофізі, мають гени у різних хромосомах. Діагностична роль соматостатину – визначення його як продукту багатьох пухлин. Соматостатин пригнічує секрецію соматотропну гіпофізом (головна функція), а також гастрину, секретину, тиреотропіну, інсуліну, глюкагону, мотилі ну, гліцентину, ВІП, реніну. Соматотропін, як і соматомедін С, по зворотному зв’язку збільшують продукцію соматостатину гіпоталамусом. Механізм дії соматостатина на клітини гіпофізу не зв’язаний з ц-АМФ. Пролонгований аналог соматостатину октреоїд пригнічує гормонопродукцію у різних апудомах.

Кортиколіберин – це пептид з 41 амінокислоти (М=4758 Да, людський гормон ідентичний тільки щурячому), ген у 8 хромосомі, утворюється з проормону (з 196 амінокислот). Ділянка 15-41 амінокислот має біологічну активність гормону. Кортиколіберин є у паравентрикулярному, а також аркуатному, дорсомедіальному і вентромедіальному ядрах. У плазмі крові період напівіснування 1 година, транспортується гормон у крові кортиколіберин-зв’язуючим білком. Стимулюють синтез та секрецію кортиколіберину адреналін, норадреналін, серотонін, ацетилхолін, глютамін, ангіотензин ІІ, нейропептид Y, аспартамін, холецистокінін, гастрит звільняючий пептид, предсердний натрійуретичний гормон. Гальмують синтез та секрецію аргінін-вазопресин, ГАМК, речовина Р, оплатні пептиди. Як нейромедіатор кортиколіберин є у корі мозку та деяких ядрах підкірки. На мембранах клітин-мішеней передньої долі гіпофізу до нього є дуже чутливі рецептори, що функціонують за аденілатциклазним механізмом. Ефект – синтез та секреція у кров кортикотропіну.

Тироліберин складений з 3 амінокислот: pyroGlu-His-Gly-NH₂ (м=362 Да), синтетичний пептид ідентичний природному за біологічною активностю. Ген препротироліберину є у 3 хромосомі, лімітованим ферментним протеолізом препротироліберин (242 амінокислоти) перетворюється у тироліберин, який є у ЦНС та травному тракті. В гіпоталамусі міститься 30% тироліберину від його вмісту у ЦНС. Тироліберину мало у дорсомедіальному ядрі і більше у паравентрикулярному та у середній підвищеності. Тироксин по негативному зворотному зв’язку блокує синтез тироліберину. Таким чином, тироліберин є нейромедіатором та гормоном. Як нейротрансмітер, він посилює вплив ацетилхоліну на нейрони кори мозку, викликає анорексію, сприяє секреції норадреналіну та дофаміну з сінаптосом. Він збільшує спонтанну рухову активність, артеріальний тиск, викликає гіпертермію. Є він в APUD-системі. Після зв’язування тироліберину з рецепторами на гіпофізі активуються кальцієва та аденілатциклазна месенджерні системи, що стимулює секрецію тиреотропіну. Взаємодія тироліберину з рецепторами потребує йона К⁺ і простагландину ПГЕ1, а гальмується тиреотропіном. Руйнується у крові та печінці. Продукт розпаду тироліберину – циклічний гістиділпролін має властивості пролактоліберину. Тироліберин сприяє дозріванню сурфактанту у недоношених новонароджених.

Гонадоліберин складається з 10 амінокислот (М=1182 Да), утворюється в аркуатному ядрі з попередника (92 амінокислоти, ген у 8 хромосомі) лімітованим протеолізом. Нейрони, що секретують гонадоліберин у ембріогенезі, локалізовані біля нюхових нейронів. Гонадоліберин є у преоптичній та супрахіазмальній ділянках, перегородці, сірогорбиковій зоні, особливо у медіо-базальній області. Секреція гормону пульсуюча: швидкочастотна секреція гонадоліберину знижує секрецію лютропіну та фолікулотропіну, повільночастотна секреція – збільшує продукцію фолікулотропіну в порівнянні з лютропіном. Секреції гонадоліберину сприяють ацетилхолін, адреналін, норадреналін, серотонін, нейропептид Y, ангіотензин ІІ, а гальмують опіодні пептиди та ГАМК. У регуляції пульсуючої секреції гонадоліберину приймають участь α1-адренергічні нерви, опіодні пептиди, речовина Р, нейропептид Y, ВІП. Кожний викід має 65-90 пг гонадоліберину. Рецептор на мембранах клітин переднього гіпофізу (387 амінокислот) має 7 трансмембранних фрагментів. Рецептори діють за кальцієвим механізмом. Це сприяє секреції гонадотропінів. Після цього інтерналізується (потрапляє з рецептором у клітину) і розщеплюється у лізосомах. Період напіврозпаду гормону у сироватці крові 5-7 хв. Видалення гіпоталамусу при нормальному гіпофізі призводить до атрофії гонад. Гонадоліберин стимулює проліферацію та секреторну активність гонатрофов аденогіпофізу.

Пролактостатин репрезентований дофаміном, хоча подібну активність мають норадреналін, ГАМК. Дофамін впливає на гальмування синтезу та секреції пролактину гіпофізом через аденілатциклазну та кальцієву месенджерні системи. Гіпотетично вважали пролактостатином білок з 56 амінокислот, але це не було доведено.

Пролактоліберин синтезується передньою та серединною ділянками гіпоталамусу. Крім фрагменту тироліберину, пролактоліберином можуть бути речовини, що стимулюють секрецію гіпофізом пролактину: окситоцин, вазопресин, пептид-гістидин-ізолейцин-27, ВІП. Серотонінергічні системи сприяють секреції ВІП. Стимуляція секреції гіпофізом пролактину за участю пролактоліберину опосередкована кальцієвою та аденілатциклазною месенджерними системами.

Меланостатин гальмує, а меланоліберин сприяє секреції гіпофізом меланоцитстимулюючого гормону. Меланостатин-1 є три пептидом або пентапептидом. Меланоліберин (як і МСГ) утворюється з проопіомеланокортину. У людини їх не знайдено, на відміну від щурів.