Метаболизм жировА. Метаболизм жиров: общие сведения. Метаболизмжиров в жировой ткани (на схеме сверху) Жиры (триацилглицерины) — наиболее важный резерв энергии в организме животных. Они хранятся главным образом в клетках жировой ткани, адипоцитах. Там же они участвуют в постоянно происходящих процессах образования и деградации.
Жирные кислоты, необходимые для синтеза жиров (липогенеза), в составе триацилглицеринов переносятся из печени и кишечника в виде липопротеиновых комплексов (ЛОНП и хиломикроны). Липопротеин-липаза [1], находящаяся на поверхности эндотелиальных клеток кровеносных капилляров, отщепляет от этих липопротеинов жирные кислоты (см. рис. 273). В адипоцитах деградация жиров (липолиз) катализируется гормонзависимой липазой [2]. Уровень свободных жирных кислот, поступающих из жировой ткани, зависит от активности этой липазы — фермент регулирует таким образом уровень жирных кислот в плазме. Жирные кислоты из жировой ткани транспортируются в плазму крови в неэтерифицированной форме. При этом растворимы только короткоцепочечные жирные кислоты, а жирные кислоты с более длинными цепями, менее растворимые в воде, переносятся в комплексе с альбумином. Деградация жирных кислот в печени (на схеме слева) Жирные кислоты поступают из плазмы крови в ткани; здесь из них синтезируются жиры или за счет окисления получается энергия. Особенно интенсивен метаболизм жирных кислот в клетках печени (гепатоцитах). Наиболее сажным процессом деградации жирных кислот является β-окисление (см. рис. 167) в митохондриях. При этом жирные кислоты вначале активируются в цитоплазме, присоединяясь к коферменту А [3]. Затем они с помощью транспортной системы (карнитинового челнока [4]; см. рис. 215) попадают в митохондриальный матрикс, где разрушаются в результате β-окисления до ацетил-КоА. Образующиеся ацетильные остатки полностью окисляются до СО2 в цитратном цикле с освобождением энергии в виде АТФ (АТР). Если количество образовавшегося ацетил-КоА превосходит энергетическую потребность гепатоцитов, что наблюдается при высоком содержании жирных кислот в плазме крови (типичные случаи — голодание и сахарный диабет), то в гепатоцитах синтезируются кетоновые тела (см. рис. 305), снабжающие энергией уже другие ткани. Синтез жирных кислот в печени (на схеме справа) Биосинтез жирных кислот протекает в цитоплазме, в основном в печени, жировой ткани, почках, легких и молочных железах. Главным источником атомов углерода является глюкоза, однако возможны и другие предшественники ацетил-КоА, например аминокислоты. Первая стадия — карбоксилирование ацетил-КоА с образованием малонил-СоА — катализируется ацетил-КоА-карбоксилазой [5], ключевым ферментом биосинтеза жирных кислот. Создание длинноцепочечных жирных кислот осуществляется синтазой жирных кислот [6] (см. рис. 171). Исходя из молекулы ацетил-КоА под действием этого полифункционального фермента, цепь удлиняется (процесс включает семь реакций) путем добавления малонильных групп и отщепления СО2 (в каждой реакции) с образованием пальмитата. Таким образом, в результате каждой реакции молекула удлиняется на два углеродных атома. В качестве восстановителя используется НАДФН + Н+, образующийся в гексозомонофосфатном пути (см. рис. 155) или в реакциях, катализируемых изоцитратдегидрогеназой и «малатферментом». Удлинение цепи жирной кислоты на синтазе жирных кислот заканчивается на C16, т.е. на пальмитиновой кислоте (16:0). В последующих реакциях пальмитат используется в качестве предшественника для получения ненасыщенных или более длинноцепочечных жирных кислот. Дальнейший биосинтез жиров протекает с участием активированных жирных кислот (ацил-КоА) и 3-глицерофосфата (см. рис. 173). Для обеспечения других тканей жиры в гепацитах упаковываются в липопротеиновые комплексы типа ЛОНП (VLDL) и поступают в кровь (см. рис. 273).
Деградация жирных кислот: β-окисление А. Деградация жирных кислот: β-окисление После попадания в клетки жирные кислоты активируются путем образования ацил-КоА Для этого нужны две богатые энергией ангидридные связи АТФ (см. с. 112). В матрикс митохондрий активированные жирные кислоты попадают в виде ацилкарнитина, который является трансмембранным переносчиком (см. с. 214). Деградация жирных кислот происходит в митохондриальном матриксе путем окислительного цикла реакций, при котором последовательно отщепляются С2-звенья в виде ацетил-КоА (активированной уксусной кислоты). Последовательное отщепление ацетильных групп начинается с карбоксильного конца активированных жирных кислот каждый раз между С-2 (α-атомом) и С-3 (β-атомом). Поэтому цикл реакций деградации называется β-окислением. Пространственно и функционально β-окисление тесно связано с цитратным циклом (см. с. 140) и дыхательной цепью (см. с. 142).
Первая стадия β-окисления — дегидрирование активированной жирной кислоты (ацил-КоА) с образованием β-ненасыщенной жирной кислоты с двойной связью в транс-конфигурации (реакция [1]: дегидрирование). При этом оба атома водорода с электронами переносятся от фермента [1] на электронпереносящий флавопротеин (ETF). ETF-дегидрогеназа (5) переносит восстановительные эквиваленты на убихинон (кофермент Q), который является составной частью дыхательной цепи(см. рис. 143). Вторая стадия деградации жирной кислоты состоит в присоединении молекулы воды к двойной связи ненасыщенной жирной кислоты (реакция [2]: гидратирование). На третьей стадии происходит окисление гидроксильной группы при С-3 в карбонильную группу (реакция [3]: дегидрирование). Акцептором для восстановительных эквивалентов является НАД+ который передает их в дыхательную цепь. На четвертой стадии активированная β-кетокислота расщепляется ацилтрансферазой (β-кетотиолазой) в присутствии кофермента А (реакция [4]: тиолитическое расщепление). Продуктами реакции являются ацетил-КоА и активированная жирная кислота, углеродная цепь которой короче на два углеродных атома по сравнению с длиной цепи исходной жирной кислоты. Для полной деградации длинноцепочечной жирной кислоты цикл должен многократно повторяться; например, для стеарил-КоА (18:0) необходимы восемь циклов. Образующийся ацетил-КоА может переноситься на оксалоацетат с образованием цитрата, промежуточного метаболита цитратного цикла (см. с. 140). При избытке ацетил-КоА в печени образуются кетоновые тела (см. с. 304). Б. Энергетический баланс деградации жирных кислот Для расчета энергетического баланса деградации жирной кислоты в качестве примера рассмотрим молекулу пальмитиновой кислоты (16:0), которая окисляется полностью до 16 молекул СО2. На первой стадии жирная кислота активируется, потребляя две богатые энергией связи [АТФ (АТР)], с образованием пальмитоил-СоА состоящего из восьми C2-звеньев. Затем протекают семь циклов β-окисления. При этом образуются 7 молекул восстановленной формы флавопротеина (ETF) и 7 молекул НАДН + Н+. Оба соединения включаются в дыхательную цепь; окисление ETF через убихинон дает в итоге 1,5 молекулы АТФ, а НАДН + Н+ — 2,5 молекулы (см. рис. 143). Таким образом, β-окисление одного пальмитоильного остатка дает 28 молекул (7 х 4) АТФ. Окисление каждой молекулы ацетил-КоА приводит к образованию 10 молекул АТФ, что означает получение еще 80 молекул (8 x 10) АТФ. Из 28 + 80 молекул АТФ следует вычесть две молекулы АТФ, израсходованные при активации пальмитиновой кислоты (см. выше). Итак, при утилизации одной молекулы пальмитиновой кислоты синтезируются 106 молекул АТФ, что соответствует свободной энергии 3300 кДж/моль (106 х 30,5 кДж/моль АТФ). Выигрыш в энергии при деградации жирных кислот существенно выше по сравнению с распадом углеводов (32 молекулы АТФ на 1 молекулу глюкозы) и белков даже с учетом больших размеров молекул. Поэтому жиры представляют собой очень выгодную форму сохранения энергии.
|
