МЕХАНИЗМЫ ЛИХОРАДКИ

Человек относится к гомойотермным животным, строго контролирует температуру тела.

Лихорадку следует отличать от — перегревания или гипертермии. Перегревание результат стойкой недостаточности теплоотдачи, по отношению к теплопродукции, что приводит к патологическому повышению температуры. Гипертермия может быть экзогенной и возникает при действии на организм физических и химических факторов, затрудняющих теплоотдачу и/или активирующих теплопродукцию. Например, действие высокой температуры окружающей среды в комбинации с высокой влажностью и отсутствием конвекции (переноса тепла) делает условия теплоотдачи недостаточным.

Перегревание приводит к необратимым нарушениям водно-солевого гомеостаза и интенсивной денатурации протеинов.. Денатурация факторов свёртывания и белков эритроцитов ведёт к геморрагическому синдрому и гемолизу. Уже при температуре более 42,2°С наступают нарушениям работе нейронов, у пострадавшего нарушается ориентация, возникает бред, повышается внутриклеточное содержание кальция, развиваются судороги. Нейроны впадают в некробиоз. Крайняя степень декомпенсированного перегревания носит название теплового удара. Это понятие следует отличать от солнечного удара. Солнечный удар сопряжён с действием на непокрытую голову и кожу ультрафиолетовых лучей, а тепловой происходит при действии лучей инфракрасных и может наступить даже в полной темноте. При солнечном ударе ультрафиолетовая радиация вызывает свободнорадикальную альтерацию клеток кожи и более глубоких тканей и наблюдается массивное освобождение цитокинов и простагландинов, особенно, в крови мозговых оболочек и тканях головы. Поражение мозга, наступающее при солнечном ударе, более стремительно, а при тепловом — более постепенно, но в обоих случаях оно приводит к нарушению центральных механизмов терморегуляции, в результате чего прекращается потоотделение, и это еще сильнее обостряет состояние. Температура тела 43,3°С при перегревании считается абсолютно смертельной.

В патогенезе гипертермии, кроме повышения температуры важны:

1. Обезвоживание и обессоливание, приводящее к набуханию клеток, в частности, в головном мозге.

2. Нарушение кровообращения (расстройства микроциркуляции вследствие сгущения крови в результате обезвоживания).

3. Гипоксия.

Лихорадка- типовой патологический процесс. Пусковой сигнал для лихорадки пирогены. Экзогенными пирогенами называются компоненты инфекционных возбудителей, а эндогенными — цитокины самого организма. Это ответ цеитра терморегуляции на пирогенны, характеризуется временным смещением установочной точки температурного гомеостаза на более высокий уровень, при сохранении механизмов терморегуляции.

. Существует понятие теплового ядра – это органы и ткани грудной и брюшной полости, таза, а также головной мозг — производят основную метаболическую теплоту. Термическая оболочка организма — кожа, видимые слизистые, подкожно-жировая клетчатка, поверхностные мышцы — в покое производят гораздо меньше тепла, чем рассеивают. Циркулирующая кровь и контактная теплопроводность переносят тепло от ядра к поверхности. Температура поверхности определяется теплом, принесенным из глубины и температурой среды, с которой контактирует поверхность. Термическая оболочка выполняет функции как термоизолятора (главным образом, благодаря жировой ткани), так и излучателя тепла (благодаря возможности быстро создавать артериальную гиперемию или ишемию в сосудах кожи и сильно изменять её температуру). Система терморегуляции обеспечивает поддержание на постоянном уровне лишь температуры ядра, тогда как температура оболочки зависит от температуры ядра.

Измерение температуры поверхности тела, впервые поставлено на систематическую основу немецким врачом XIX-го века К. Вундерлихом (1870) -- это, может быть, самый популярный и широко известный клинико-лабораторный тест. Нормальная температура a priori воспринимается бытовым мышлением, как надёжный критерий здоровья и ее среднесуточное значение при измерении в подмышечной впадине - 36, 6°С. На деле, нормальные показатели температуры в любой точке поверхности тела варьируют. Подмышечная температура находится у взрослых здоровых людей в пределах 36,4 -37,2°С оральная — в диапазоне 37,2-37,7°С, ректальная и вагинальная колеблются от 36,6 до 37,9°С Суточный ритм температуры тела имеет минимум между 5 и 6 часами утра и максимум — ровно через 12 часов, вечером. Характерно, что суточный ритм сохраняется при лихорадке, но исчезает при перегревании

Температурный гомеостаз основывается на равновесии скорости теплопродукции и скорости теплоотдачи. Теплопродукция меняется в зависимости от интенсивности метаболизма в органах теплового ядра и от мышечной работы. Теплоотдача складывается как сумма потерь тепла через термооболочку. Терморегуляторные центры находятся в гипоталамусе

Преоптическая область переднего гипоталамуса содержит термочувствительные серотонинергические нейроны, реагирующие на температуру омывающей их крови. Большая их часть возбуждается теплом, некоторые — холодом. Холодовые нейроны имеются, кроме гипоталамуса, в перегородке и ретикулярной формации среднего мозга. В заднем гипоталамусе, с двух сторон возле сосцевидных тел находятся норадренергические нейроны, принимающие информацию о температуре кожи и некоторых внутренних органов, от периферических термосенсоров (терморецепоров).

На периферии в коже имеются, в основном, холодовые рецепторы. Периферических тепловых во много раз меньше. В коже холодовые рецепторы находятся поверхностно — в эпидермисе и непосредственно под ним. Имеются неспецифические периферические терморецепторы, возбуждаемые не только холодом, но и давлением. Все эти рецепторы контролируют температуру оболочки.

Периферические внутриорганные терморецепторы контролируют температуру ядра. Они имеются в органах брюшной полости, дыхательных путях, крупных венах и в спинном мозге, где играют важнейшую роль в координации сократительной и метаболической теплопродукции. Все эти сенсоры также, в основном, холодовые.

Сигнал от всех периферических терморецепторов поступает в билатеральные центры заднего гипоталамуса и там интегрируется с сигналом от нейронов преоптической области, чувствительных к температуре местной крови. Центры переднего гипоталамуса, чувствительные к температуре крови, контролируют эффекторные механизмы теплоотдачи. Центры заднего гипоталамуса, принимающие периферическую термосенсорную информацию, связаны с эффекторным звеном, контролирующим теплопродукцию.

В преоптической части переднего гипоталамуса имеются скопления холинергических нейронов — генераторов стандартного сигнала сравнения для термосенсоров. Над ними расположен сосудистый орган концевой пластинки. Это богато разветвленная сосудистая сеть, в области которой гематоэнцефалический барьер высокопроницаем. Именно через это окно цитокины и другие регуляторы могут вмешиваться в температурный контроль и влиять на положение установочной точки температурного гомеостаза, определяемой эталонными нейронами.

Установочная точка температурного гомеостаза — это та температура самого гипоталамуса, при которой теплопродукция и теплоотдача в организме уравновешены. У здоровых людей возрастание температуры гипоталамуса выше этой точки ведёт к бурному росту (под влиянием переднего гипоталамуса) теплоотдачи и к потоотделению. Чем ниже этой точки упадёт температура гипоталамуса, тем активнее стимулируемая задним гипоталамусом теплопродукция, вплоть до мышечной дрожи. Нормальное положение точки — приблизительно, 37,1°С. С эталонной точкой сравнивается интегрированный сигнал центрального и периферического термосенсоров Поэтому, охлаждение кожи сдвигает порог потоотделения и дрожи: если температура кожи низкая, то дрожь начинается даже при достаточно высокой гипоталамической температуре. И наоборот; повышение гипоталамической температуры крови индуцирует потоотделение только при теплой коже. Эффекторные влияния гипоталамического термостата на систему теплоотдачи осуществляются через модуляцию кожного кровотока и потоотделения. Решающую роль играет тонус симпатических адренергических вазомоторных кожных нервов, кровоток через потовые железы вторично определяет их экскреторную активность.

Теплоотдача может модулироваться гипоталамусом с участием высших отделов ЦНС, через позно-тонические рефлексы и поведенческие автоматизмы (принятие эмбриональной позы, сберегающей тепло, укутывание и т. д.).

).

Мышечная дрожь — это автономная реакция на охлаждение кожи и/или крови, при которой одновременно, ритмически, с большой частотой сокращаются и сгибатели, и разгибатели.

Центр дрожи в дорзомедиальной части заднего гипоталамуса повышает тонус скелетных мышц. Дрожь прекращается по достижении температуры порядка 39,5°С.

.

Этиология лихорадки связана с действием пирогенов. Открыты экзогенные пирогены — компоненты инфекционных возбудителей, стимуляторы продукции цитокинов и простагландинов. Наиболее сильными и распространенными экзогенными пирогенами служат капсульные термостабильные липополисахариды (ЛПС) Грам-отрицательных бактерий, которые составляют активное начало их эндотоксинов. Пирогенный эффект липополисахариды оказывают даже в микродозах — до 0,1 нг/кг массы тела.

 

Эндогенные пирогены, в частности ИЛ-1, ИЛ-6, ФИО и интерфероны уже были охарактеризованы выше, в разделе «Преиммунный ответ и продромальный синдром...».

Ограничение теплоотдачи происходит путём кожной симпатической вазоконстрикции с прекращением потоотделения. Больной бледнеет и температура кожи, а с ней и скорость тепловых потерь через излучение, понижаются. Происходит пиломоторный рефлекс, заставляющий мышцы волосяных луковиц сокращаться, а шерсть млекопитающих вздыбливаться. Рудиментарные кожные волосы человека при этом приподнимаются, вызывая симптом гусиной кожи. Температура кожи снижается, что вызывает афферентную импульсацию Холодовых термосенсоров и субъективное чувство замерзания — озноб. Гипоталамус сигнализирует о ситуации на кортикальный уровень, формируя соответствующее поведение — укутывание, принятие теплосберегающей позы. Тонус мышц повышается центром дрожи, спинальный осциллятор осуществляет дрожательный рефлекс. Суммарная теплоотдача падает в несколько раз. При этом происходит и повышение на 20-60% сократительного и несократительного термогенеза, вначале за счёт симпатических рефлексов и стимуляции надпочечников, а позже — и щитовидной железы.

Первая стадия лихорадки — statum incrementi (повышения температуры или восходящую). При типичном течении и средней тяжести она длится не более 3-4 часов.

Statum fastigii или акма — стадия стояния температуры, означает, что новая установочная точка достигнута.. Теплопродукция и теплоотдача уравновешены, больному ни жарко, ни холодно. Кожные сосуды расширены, дыхание учащено, температура кожи увеличилась, а озноб и дрожь исчезли. Диурез в эту стадию ограничен.

По высоте температуры во время акматической фазы лихорадки различают:

• субфебрильная — до 38°С

• слабая — до 38,5°С

• умеренная — до 39°С

• высокая — до 41°С

• гиперпиретическая — свыше 41°С.

Длительность акматической фазы бывает от нескольких часов до недель (при сыпном тифе и бруцеллёзе). [377]

Statum decrementi наступает при исчерпании экзогенных пирогенов, прекращении продукции эндогенных и под действием естественных или ятрогенных антипиретиков.

В эту стадию резко усиливается теплоотдача, так как установочная точка смещается вниз и кожная температура, а также температура крови воспринимаются гипоталамусом как повышенные. Стимулируется кожная вазодилятаторная реакция и интенсивное потоотделение. Увеличивается перспирация и диурез. Поведение больного способствует потерям тепла. Теплоотдача сильно превышает теплопродукцию.

Падение температуры может быть постепенным — литическим (в течение нескольких суток), и быстрым — критическим (за час-два). В последнем случае обычно наблюдается настолько резкое расширение кожных кровеносных сосудов, что это может осложниться коллапсом. Указанный цикл из трёх фаз характерен для нелеченой лихорадки и в аспириново-антибиотическую эру наблюдается в менее яркой форме. Критические падения температуры стали редкостью. Падение температуры не является простым следствием исчерпания ресурса пирогенов, а имеет характер активной реакции, управляемой естественными антипиретиками. В этом смысле ситуация полностью аналогична завершению воспаления — необходимо не только прекращение действия причинного агента, но и активный сигнал на окончание программы!

Естественными антипиретиками служат некоторые гормоны.

Способностью понижать ответ на пирогены обладают и другие эндогенные антипиретики, в частности, принадлежащие к гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси: адренокортикотропин — АКТГ (1-39) — первый пептид с доказанной антипиретической активностью; α-меланоцитстимулирующий гормон, септальные концентрации которого возрастают при лихорадке; кортиколиберин и сами глюкокортикоиды. Многие аспекты ответа острой фазы ингибируются соматостатином и эндогенными агонистами опиоидных и барбитуровых рецепторов Эндорфины, энкефалины и соматостатин во многих аспектах можно рассматривать, как естественные замедлители скорости жизнедеятельности, смысловые антагонисты эндогенных пирогенов.

Температурные кривые при лихорадке характеризуются особенностями, в зависимости от дозы и цикла образования пирогенов, жизнедеятельности возбудителей, лечения, индивидуальной реактивности. В практике медицины выделяют определённые типы лихорадочных кривых:

• Преходящего типа (febris ephemera) — однократная кратковременная «свечка» температуры продолжительностью несколько часов. Этот тип описан, например, при нетяжёлом течении псевдотуберкулёза и при задержке молока у некормящих родильниц (молочная лихорадка).

• Постоянного типа (febris continua): Температура, поднявшись до высоких цифр, держится на них более или менее долго, без резких суточных колебаний (не более 1 градуса). Примеры — крупозная пневмония, брюшной и сыпной тиф.

• Послабляющая (febris remittals): Сходна с температурной кривой постоянного типа, но имеет несколько более выраженные размахи суточных колебаний (1-3 градуса), причем до нормы температура не опускается. Так происходит в конце брюшного тифа, а иногда — на протяжении всей болезни. Подобным образом могут протекать бронхопневмония, туберкулез, экссудативный плеврит, многие вирусные инфекции и асептические лихорадки.

• Перемежающаяся (febris intermittens) — форма, имеющая большие размахи со снижением утренней температуры до нормы и ниже. Встречается при острых гепатитах, при туберкулезе и сепсисе. Часто характеризуется отдельными кратковременными приступами повышения температуры — это пароксизмы, отделенные друг от друга периодами апирексии.

• Возвратного типа (febris recurrens): Периоды пирексии и апирексии длятся несколько суток. Пример — возвратный тиф: в этом случае хорошо видна зависимость температурной кривой от возбудителя. Спирохета Обермейера фагоцитируется макрофагами и размножается в них. Со временем размножившиеся спирохеты прорывают фагоцитарный барьер и наводняют кровь этому соответствует очередной приступ лихорадки, который длится 6-8 дней, после чего температура критически снижается и наступает период апирексии, который тоже длится 6-8 дней. Возвратные лихорадки сопровождают и бореллиозы. Асептическая возвратная лихорадка Пеля-Эбштейна наблюдается при лимфогранулематозе, когда фебрильные и апиретические периоды чередуются и длятся по 3-10 дней. Периодическая нейтропения сопровождается эпизодами лихорадки каждые 3 недели.

• Истощающая, изнуряющая, гектическая (febris hectica) — форма с длительным течением и большими суточными колебаниями температуры (до 3 -5 градусов) встречается при сепсисе, глубоких очаговых и системных инфекциях, например, тяжелом прогрессирующем туберкулезе, злокачественных опухолях. Нередко при гектической лихорадке происходит извращение суточного ритма с утренними пиками и вечерним спадом температуры.

• Неправильная, атипическая (jebris atypica): с неравномерным беспорядочным чередованием высоких подъемов и падений (ремиссий) температуры — встречается главным образом при сепсисе.

Из-за применения противоинфекционной. химиотерапии и антипиретиков классические температурные кривые встречаются всё реже и перестали обладать былым дифференциально-диагностическим значением.

. В третьей стадии при критическом падении температуры резкое снижение сосудистого тонуса артерий может привести к острой сосудистой недостаточности.

В первой стадии внешнее дыхание несколько замедляется. На высоте лихорадки дыхание учащается иногда в 2-3 раза. При этом легочная вентиляция существенно не изменяется, т. к. параллельно с учащением дыхательных движений уменьшается их глубина (тахипноэ).

Деятельность желудочно-кишечного тракта, включая секрецию и моторику всех его отделов — от полости рта до кишечника — под влиянием цитокинов острофазного ответа угнетается, включал торможение мембранного пищеварения. Кахексин, как медиатор острофазного ответа, вызывает при лихорадке анорексию.

Обсуждая закономерности лихорадки, нельзя обойти еще один аспект — об асептических лихорадках. Повышение температуры далеко не всегда свидетельствует об инфекции.

В терморегуляторном центре гипоталамуса обнаружены различные по функциям группы нервных клеток

1. Термочувствительные нейроны преоптической области.

2. 2клетки, «задающие» уровень поддерживаемой в организме температуры тела (установочная точка терморегуляции в переднем гипоталамусе

3. 3. вставочные нейроны (интернейроны) гипоталамуса.

4. 4. эффекторные нейроны, управляющие процессами теплопродукции и теплоотдачи, в заднем гипоталамусе..

5. Термочувствительные клетки преоптической зоны переднего гипоталамуса, непосредственно измеряют температуру артериальной крови, протекающей через мозг и обладают высокой чувствительностью. Отношение холодо и теплочувствительных нейронов1:6, поэтому центральные рецепторы более чувствительны к повышению Т ядра тела человека. На фоне интеграции информации о Т. крови и периферических тканей определяется средняя температура Эти данные передаются в переднюю преоптическую зону через вставочные нейроны и в нейронах предней зоны задаётся устоновочная точка терморегуляции. «установочная точка через эффекторные нейроны заднего гипоталамуса воздействуют на процессы теплоотдачи и теплопродукции., чтобы привести в соответствие фактическую и заданную Т. Т.О. за счёт функции центра терморегуляции устанавливается равновесие между теплопродукцией и теплоотдачей.к