Реакции гиперчувствительности IV типа.

Основное отличие данного типа реакций гиперчувствительности от трех предыдущих - полное неучастие антител в развитии патологического процесса. Это чисто клеточные реакции, их также называют реакциями гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Основными действующими лицами являются Т-лимфоциты, макрофаги, а также цитокины.

Основные иммунопатологические феномены, которые можно привести в качестве примеров реакций данного типа - реакция отторжения трансплантата, РТПХ, контактный дерматит, различные варианты аллергических реакций на инфекции, особенно внутриклеточные (грибковые, бактериальные, некоторые вирусные). Итогом является формирование гранулем, которые являются одним из проявлений ГЗТ. Также как пример ГЗТ можно привести всем известную туберкулиновую пробу Манту.

В организме существует клон Т-лимфоцитов, способных распознавать аллерген, активироваться и опосредовать развитие ГЗТ. В первые 4 часа в место внедрения аллергена приходят нейтрофильные гранулоциты, и развивается неспецифическое воспаление, через 12 часов приходят моноциты и Т-лимфоциты, поступающие из кровеносного русла. Происходит встреча Т-лимфоцитов со "своим" аллергеном, затем идет активация мобилизованных лимфоцитов с соответствующим TCR, также идет активация моноцитов из кровеносного русла, которые превращаются в активированные макрофаги. Все основные события происходят в венулах - эндотелий набухает, повышается проницаемость стенок, плазма крови проникает в окружающие ткани, в ткани выходит фибриноген и превращается в фибрин, что обуславливает образование плотного инфильтрата. В очаге инфильтрации CD4⁺ и CD8⁺ активированные лимфоциты начинают продуцировать и секретировать цитокины. Основной - интерферон-гамма, который активирует макрофаги, что способствует резкому увеличению продукции и секреции монокинов, следовательно, резко возрастает уровень провоспалительных цитокинов. Кроме того, активированные Т-лимфоциты продуцируют IL-2 - регулирующий аутокринно пролиферацию и дифференцировку. Он также усиливает синтез интерферона-гамма, лимфотоксина (TNF), которые также участвуют в повреждающем действии. Кроме того, TNF усиливает цитотоксичность и фагоцитарную активность макрофагов, активирует продукцию супероксидных и нитроксидных радикалов. Таким образом, формируется очаг иммунного воспаления. В повреждении также участвуют ферменты макрофагов. На месте иммунного воспаления нередко возникают очаги некрозов.

Особо следует уделить внимание рассмотрению роли эндотелия в развитии реакций ГЗТ. Повышение проницаемости эндотелия - одно из главных условий развития иммунного воспаления. Кроме того, эндотелий способен под влиянием определенных цитокинов (особенно под влиянием TNF) активироваться и продуцировать цитокины и ряд биологически активных веществ. На активированном эндотелии повышается экспрессия адгезионных молекул. Также эндотелий продуцирует простациклин (PGI₂) - вазодилататор, способствующий усилению притока крови и выходу лейкоцитов в очаг ГЗТ.

Единственный способ лечения - иммунодепрессия. Это чисто клеточный иммунный ответ с участием Т-лимфоцитов. Используют преднизолон и другие препараты глюкокортикоидов, ингибирующие ГЗТ и, Также глюкокортикоиды подавляют процессы пролиферации Т-лимфоцитов, Следует особо выделить циклоспорин А (CS-A), являющийся препаратом выбора, который ингибирует транскрипцию гена IL-2.

К иммунопатологическим реакциям 4 типа также относится реакция против трансплантата. Факторами, ограничивающими трансплантацию тканей, являются иммунологические реакции против пересаженных клеток и наличие соответствующих донорских органов. Не вызывает иммунологических реакций отторжения аутотрасплантация – трансплантация собственных тканей хозяина из одной части организма в другую (например, кожи, костей, вен), а также обмен тканями между генетически идентичными (монозиготными) близнецами (изотрансплантат), так как ткань воспринимается как “своя”.

При пересадке бессосудистых трансплантатов (например, роговицы) реакция иммунологического отторжения не появляется, так как отсутствие кровообращения в трансплантате предотвращает контакт иммунных клеток с антигенами, а для развития иммунного ответа необходимо соприкосновение антигена с клетками иммунной системы.

Трансплантация ткани между генетически разнородными людьми вызывает иммунологический ответ, который может вести к отторжению. Выраженность реакции отторжения увеличивается по мере роста генетических различий между донором и реципиентом. В настоящее время почти все органы пересаживаются от людей.

 

Определение общего IgE в сыворотке крови человека

 

Содержание IgE в сыворотке в норме крайне мало, составляет ~0,001% от всех циркулирующих иммуноглобулинов. Однако концентрация IgE значительно повышается при паразитарных инвазиях и аллергических реакциях. Впервые IgE был изолирован в 1960-х годах из сывороток больных аллергией. В 1968 г. ВОЗ выделил IgE как самостоятельный класс иммуноглобулинов. Согласно ВОЗ 1 МЕ/мл (МЕ — международная единица) соответствует 2,4 нг. Обычно концентрация IgE выражается в МЕ/мл или кЕ/мл (кЕ/мл — килоединица).

 

IgE-опосредованные реакции играют важную роль в противогельминтном иммунитете, однако в развитых странах с ними чаще всего связан патогенез аллергических заболеваний, бронхиальной астмы и сенной лихорадки.

 

Аллергия (атопия) — состояние, когда у людей, при контакте с безвредным в норме антигеном (аллергеном) окружающей среды, например с цветочной пыльцой, перхотью животных и клещами домашней пыли, вырабатывается IgE и развивается иммунный ответ. В настоящее время установлено, что в развитии аллергии (атопии) важную роль играет не только генетическая предрасположенность, но так же и загрязненность окружающей среды (диоксид серы, оксиды азота и др.), которые могут повышать проницаемость слизистых оболочек, способствуя проникновению в организм аллергенов и возникновению IgE-реакций. Общая схема протекания аллергических реакций выглядит следующим образом. При первом попадании аллергена в организм запускается синтез IgE. Затем IgE связывается с аллергеном и соответствующим рецепторами на тучных клетках, приводя их, таким образом, в состояние сенсибилизации. Первое попадание аллергена в организм происходит безсимптомно, однако, формируются механизмы, которые затем будут приводить к развитию аллергических реакций. Такое состояние сенсибилизации может длиться длительное время. При следующем попадании аллергена в организм, происходит его связывание с IgE, находящемся на поверхности тучных клеток. В результате перекрестной сшивки рецепторов происходит дегрануляция тучных клеток. С этого момента происходит начало аллергической реакции в явной форме. Главная роль принадлежит гистамину.

 

 

Таблица 1. Содержание общего

IgE в сыворотке в норме.

Возраст Ig E (кЕ/л)

Новорожденные 1,5

1 год 15

1- 5 лет 60

6 -9 лет 90

10 - 15 лет 200

Взрослые 100 Гистамин резко расширяет кровеносные сосуды — отсюда покраснение и отеки кожи и слизистых, иногда местные кровоизлияния, вызывает сильные и стойкие сокращения гладкой мышечной ткани, отсюда, в случае развития реакции в дыхательных путях, спазм бронхов. Наконец, гистамин раздражает нервные окончания в коже и слизистых — отсюда жжение и зуд. Финальная стадия аллергической реакции: процесс выходит далеко за рамки отдельного органа или ткани, нарушается нервная и гормональная деятельность, повреждаются стенки кровеносных сосудов и гладкие мышцы бронхов, кишечника, матки и т.д.

У новорожденных в норме концентрации IgE очень низкие. Постепенно концентрация IgE увеличивается, достигая значения 100 кЕ/л у взрослых людей (Таблица 1). В пожилом возрасте уровень IgE может снижаться.

 

Определение общего уровня IgE необходимо в следующих случаях:

 

При диагностике заражений гельминтами. Например, при аскаридозе обнаруживается 15-20 кратное повышение концентрации IgE (~1500-2000 кЕ/л). Следует иметь в виду, что границы нормы, определенные для европейцев, не могут быть применимы для представителей зон, эндемичных по гельминтозам.

Определение уровня IgE имеет важное прогностическое значение при установлении вероятности возникновения аллергии. У детей определение уровня IgE имеет большее прогностическое значение, чем у взрослых. Так было установлено, что уровень выше 20 кЕ/л у годовалого ребенка расценивается, как признак возможного атопического заболевания в более позднем периоде, поэтому определение концентрации IgE у детей раннего возраста позволяет своевременно выделить группу риска. Кроме того, было показано, что у больных детей с гиперчувствительностью к пищевым и пыльцевым аллергенам частота обнаружения повышенного уровня IgE выше, чем у детей с гиперчувствительностью к домашней пыли и плесени. В целом применимо следующее правило, что показателем аллергического заболевания у детей следует считать такой уровень IgE, который превышает среднюю геометрическую величину уровня IgE для соответствующего возраста более чем на одно стандартное отклонение.

Повышение концентрации IgE выше 100 кЕ/л, в отсутствии признаков гельминтоза с высокой вероятностью указывает на какой-то аллергический процесс. Строгой корреляции между концентрацией IgE и тяжестью заболеваний не было выявлено. В таблице 2 приведены основные аллергические состояния, сопровождающиеся изменением содержания общего IgE сыворотки крови.

Таблица 2. Основные болезни и состояния, сопровождающиеся изменениями содержания общего Ig E в сыворотке крови

 

Болезни и состояния Аллергены Содержание IgE, кЕ/л

Аллергический ринит Пыльцевые 120-1000

Атопическая бронхиальная астма Пыльцевые 120-1200

Атопический дерматит Пищевые 80-14 000

Аллергический бронхопульмонарный аспергиллез

ремиссия

обострение Неизвестны 80-1000

1000-8000

Следует иметь в виду, что существуют некоторые сложности в интерпретации результатов по определения общего IgE. Так, примерно 30% больных с атопическими заболеваниями уровень этого иммуноглобулина может быть в пределах нормы. Некоторые больные бронхиальной астмой могут иметь повышенную чувствительность только к одному аллергену, в результате чего общий IgE может быть в пределах нормы, в то время как кожная проба и специфический IgE будут положительными. Кроме того, недавно установлено, что у людей, не страдающих аллергическими заболеваниями, могут быть выявлены повышенные уровни IgE, причем при незначительных превышениях нормы процент таких людей в общей популяции относительно высокий. У этих людей вырабатывается IgE, но отсутствует некий фактор, обуславливающий клинические симптомы атопии.

 

Концентрация общего IgE в сыворотке может также повышаться и при неатопических заболеваниях: при некоторых формах иммунодефицитов, бронхопульмонарном аспергиллезе, а также указанных выше глистных инвазиях.

 

Показано, что у курильщиков выявляется повышенный уровень IgE, причем концентрация IgE зависит от дозы. Так, уровень IgE возрастает при малом количестве выкуриваемых сигарет и снижается при их высоком количестве. У активных курильщиков иммунный ответ на вдыхаемые аллергены существенно ослаблен.

 

Приведенные в таблице 2 показатели можно использовать только, как ориентировочные и в каждой лаборатории рекомендуется вычислять собственные границы нормальных значений концентрации IgE в сыворотке крови. Нормальные значения IgE в разных популяциях и у разных групп населения могут существенно отличаться.

 

Определение общего IgE в сыворотке при помощи иммуноферментного метода является важным вспомогательным средством, позволяющим дифференцировать аллергические заболевания среди множества патологий, клинически проявляющихся как астма, частые заболевания дыхательных путей, хронические риниты и дерматиты. При постановке диагноза аллергии недостаточна констатация повышения общего IgE в крови. Для поиска причинного аллергена необходимо выявлять специфические антитела класса IgE. Окончательное заключение и интерпретация лабораторных данных должны быть сделаны только после сопоставления с клинической картиной и данными развернутого аллергического анамнеза