С нарушением процессов синтеза и депонирования гормонов.Нарушение синтеза может быть связано: 1) с повреждением эндокринных желез в результате травмы, при нарушениях кровообращения (тромбоз, кровоизлияние), при инфекционных заболеваниях, интоксикациях. Например, развитие сахарного диабета, особенно у детей, вызывают вирусы краснухи, эпидермического паротита, Коксаки В4. При туберкулезном процессе часто повреждается ткань надпочечников. У хронических алкоголиков в потомстве наблюдается гипофункция надпочечников и атрофия щитовидной железы. 2) с развитием опухоли в эндокринной железе. Чаще возникают доброкачественные опухоли (аденомы), реже злокачественные (карциномы). Если опухоль образуется из гормонопродуцирующих клеток, то ее развитие, как правило, сопровождается повышенным синтезом гормона и клинически проявляется симптомами гиперфункции данной железы. Например, если опухоль развивается из базофильных клеток аденогипофиза, в крови резко повышается содержание кортикотропина и появляются симптомы гиперфункции надпочечников. Механизм обратной связи при этом нарушается, т.к. опухоль "глуха" к регулирующим воздействиям организма. Если опухоль развивается из гормононепродуцирующих клеток, то разрастаясь она вызывает атрофию нормальных участков железы. Например, хромофобная аденома гипофиза. Она, как правило, не продуцирует гормоны, но сдавливает гипофиз. Клинически заболевание будет проявляться как гипофункция гипофиза. 3) аутоаллергические процессы. Ткань большинства эндокринных желез относится к естественным аутоантигенам. Поэтому повреждение гисто-гематических берьеров, отделяющих железу от крови, может привести к развитию аутоиммунного процесса. В повреждении могут участвовать аллергические процессы как замедленного, так и немедленного типов. Однако наибольшее значение принадлежит цитотоксическим антителам. Фиксируясь на поверхности клеток они взаимодействуют с различными компонентами системы комплемента Лизис, вызванный воздействием комплемента, ведет к гибели клеток. 4) блокада метаболизма, приводящая к дефекту биосинтеза гормонов. Если в результате генетического дефекта отсутствует фермент, принимающий участие в синтезе гормона, то его образование нарушается. Это приводит: а) к дефициту гормона б) к нарушению механизма обратной связи, проявляющееся, как правило, повышением содержания соответствующего тройного гормона в крови; в) к появлению в крови промежуточных метаболитов, оказывающих специфический патофизиологический эффект. Ярким примером такой формы нарушения является развитие адреногенитального синдрома (см. материал 2-ой лекции). 5) недостаточность синтеза может быть связана с функциональным перенапряжением эндокринного аппарата, что приводит к его истощению или с недостаточным поступлением необходимых ингредиентов из внешней среды. Например, дефицит йода в пище приведет к недостаточному синтезу тироксина (в местах зобной эндемии суточное поступление йода составляет 20-80 мкг вместо 200-220 мкг). Дефицит тиреоидных гормонов по механизму обратной связи повышает секрецию тиротропина, вызывающего гиперплазию щитовидной железы с развитием зоба. Недостаток витамина А нарушает синтез половых гормонов, лейцина и аргинина, способствует снижению синтеза инсулина. 6) нарушение депонирования гормона. Белковые и пептидиные гормоны хранятся либо в секреторных гранулах, либо в виде предшественников (тиреоглобулин). Стероидные гормоны не депонируются.
Нарушение депонирования может быть связано: а) с функциональным перенапряжением железы, когда истощаются запасы гуморального регулятора. В этом случае уровень секреции будет непосредственно зависеть от скорости и объема синтеза гормона. В конечном итоге может возникнуть истощение железы. б) с нарушением отщепления гормона от неактивного прогормона, в результате дефекта соответствующих ферментных систем. в) с деструктивными процессами в ткани железы. Например, вследствие воспалительного процесса в щитовидной железе возникает деструкция фолликулярных клеток и фолликулов. Активация протеаз усиливает расщепление тиреоглобулина и в результате в крови повышается содержание тироксина и особенно трийодтиронина. В результате могут появиться симптомы тиреотоксикоза.
Появление симптомов гипо- или гиперфункции эндокринных желез может возникать и при отсутствии патологического процесса в самой эндокринной железе в связи с изменением содержания активного гормона в крови.
Изменение содержания активного гормона в крови может быть связано: 1) с нарушением транспортной функции белков переносчиков. Большинство гормонов, находящихся в крови, связано с т.н. белками переносчиками. Это предохраняет гормон от быстрого разрушения, создавая тем самым своеобразное депо, которое позволяет при необходимости увеличить уровень свободного гормона в крови. Дефицит связывающего белка (например, в результате генетич. дефекта) приводит к повышению концентрации активного (свободного) гормона в крови. При изменении качественного состава белка крови - парапротеинемиях меняется прочность связи с гормоном. 2) с образованием антител к гормону, приводящих к его инактивации. 3) эктопическая выработка гормонов параэндокринными опухолями, т.е. опухолями, происходящими из тканей, обычно не вырабатывающих эти гормоны. Например, клетки злокачественных опухолей легких, желудка, яичников и некоторых других органов (около 20 видов опухолей, способных синтезировать до 15 видов гормонов) приобретают способность вырабатывать и выделять в кровь полипептиды, напоминающие по строению и биологическому действию кортикотропин, что приводит у таких больных к появлению симптомов гиперфункции коры надпочечников. При хирургическом вмешательстве или химиотерапии определение гормона в крови в таких случаях помогает оценивать эффективность лечения и возможность рецидива. 4) нарушение метаболизма гормонов. Все гормоны циркулирующие в крови, в конечном итоге подвергаются метаболическим превращениям, приводящим, как правило, к их инактивации. В основном, метаболизм гормонов происходит в печени, почках и в легких. От скорости распада гормонов зависит и скорость их синтеза. Например, при циррозе печени замедляется скорость разрушения кортикостероидов в ней, что приводит к повышению их концентрации в крови и по механизму обратной связи тормозится их синтез и секреция в коре надпочечников. Возможны и обратные отношения, когда ускоренное разрушение гормона приводит к увеличению его синтеза и секреции эндокринной железой. Например, при тиреотоксикозе, увеличивается метаболизм глюкортикоидов в печени. По механизму обратной связи усиливается выделение кортикотропина и у больных с тиреотоксикозом может возникнуть гипертрофия коры надпочечников. Однако в результате быстрого разрушения глюкокортикоидов в конечном итоге возникает истощение коры надпочечников и снижение синтеза кортизола. 5) нарушение выделения гормонов.
Выделение гормонов происходит главным образом, через почки и ЖКТ (желудочно-кишечный тракт). При недостаточности путей выделения метаболиты могут выводиться через кожу, со слюной. При уменьшении выделения гормонов из организма по механизму обратной связи тормозится их синтез и секреция. Нарушение выделения продуктов метаболизма, также может оказать существенное влияние на функцию эндокринных желез. Например, нарушения фосфорно-кальциевого обмена у больных с ХПН приводят к гиперфункции паращитовидных желез вплоть до образования аденом в них. Появление симптомов нарушения деятельности эндокринных желез может возникнуть и при нормальной (или даже повышенной) концентрации гормона в жидких средах организма. Появление этих симптомов в таких ситуациях объясняется неадекватностью действия гормона в ткани. Неадекватность действия гормона на ткани-мишени может быть связана: 1) с нарушением взаимодействия гормона с клеточными рецепторами. 2) нарушением передачи сигнала к внутриклеточным энзимным системам. 3) с генетическими дефектами энзимных систем.
Установлено 2 способа взаимодействия гормонов с клеткой: 1) гормон реагирует с рецептором, расположенным на внешней поверхности мембраны. Так действуют гормоны белковой природы (гипоталамуса, гипофиза, глюкагон, инсулин, норадреналин и адреналин) с последующей передачей сигнала цитоплазматическим и ядерным энзиматическим системам. 2) взаимодействие гормона с рецепторами происходит внутри клетки с передачей сигнала гормон-рецепторным комплексом ядерным ферментным системам, реализующим эффекты ткани мишени. Комплексирование гормона с цитоплазматическими рецепторами свойственно низкомолекулярным, в частности,стероидным гормонам, легко проникающим внутрь клетки через клеточную мембрану. Эффект действия гормона проявляется через влияние: 1) на активность цитоплазматических ферментов; 2) влияние на синтез ферментов; 3) влияние на проницаемость клеточных мембран.
В передаче сигнала к внутриклеточным структурам участвуют т.н. вторичные посредники: цАМФ, ионы кальция, фосфатидилинозитол. Эффект действия гормона зависит от природы посредника. Так, эффект действия вазопрессина на эпителий почечных канальцев опосредуется через цАМФ, а эффект действия этого же гормона на гладкомышечные клетки сосудов через вхождение ионов кальция в клетку. Поэтому нарушение механизма поступления кальция в клетку, повреждение аденилатциклазной системы, активация процессов перекисного окисления липидов нарушает передачу информации с рецептора в клетку и приводит, как правило, к снижению конечного физиологического ответа.
Причины изменения взаимодействия гормона с клеточными рецепторами:
Если на поверхности клеточной мембраны имеется несколько рецепторов, способных реагировать с разными гормонами, то в случае, когда один рецептор уже занят, снижается сродство свободных рецепторов к другим гормонам. Например, при повышенном выделении соматотропина усиливается выброс глюкагона, который связывается со своим рецептором на поверхности почечной клетки, усиливая распад гликогена. В результате возникает гипергликемия, в ответ на которую в кровь выбрасывается инсулин. Однако инсулин не сможет вступить в контакт со своим рецептором поверхности этой же клетки, т.к. рецептор утрачивает с ним структурное сродство. В результате инсулин не может затормозить распад гликогена. Поэтому длительное выделение глюкагона может привести к истощению b-клеток поджелудочной железы и развитию сахарного диабета. С другой стороны, гормоны могут выступать как синергисты, усиливая действие других гормонов. Например, при снижении содержания кортизола в крови значительно уменьшается эффект действия катехоламинов, а при его избытке увеличивается. Следует также отметить, что уровень конечного эффекта от взаимодействия гормона с рецептором не пропорционален кол-ву гормона. Между содержанием гормона в крови и чувствительностью к нему ткани-мишени существует обратная зависимость, т.е. с увеличением концентрации гормона в крови чувствительность к нему падает. Если уровень гормона остается повышенным в течение десятков минут или больше, то возникает феномен-десенсибилизации соответствующих рецепторов. Протеанкиназа мембраны фосфорилирует рецептор, в результате его сродство к гормону снижается в 2-5 раз и не приводит к активации внутриклеточных посредников. При дальнейшем повышении концентрации гормона происходит интернализация рецепторов - они переходят с поверхности внутрь клетки (это еще обратимое явление - при снижении концентрации гормона эти рецепторы могут вновь встроиться в плазматическую мембрану). Если этого не происходит, то интернализованные рецепторы разрушаются под действием лизосомальных ферментов, т.е. явление деградации клеточных рецепторов. Последние два явления чаще возникают при длительном употреблении гормональных препаратов. И, наоборот, при уменьшении концентрации, резко (в 1100-1000 раз) повышается. Благодаря этому механизму гипер- или гипопродукция гормона может долго не проявляться клинически. Однако в некоторых случаях при нормальной выработке гормона железой резко повышается чувствительность к нему тканей-мишеней (это предполагается по отношению к соматотропину). Клинически заболевание проявляется как гиперфункция данной железы. Возможен и такой вариант: концентрация гормона в крови нормальна или даже увеличена. Клинически же болезнь проявляется как дефицит гормона. В этом случае причиной является отсутствие рецепторов на пов-ти клетки. Например, в результате генетического дефекта на внешней пов-ти плазматической мембраны эпителия дистального канальца и собирательных трубочек почек могут отсутствовать рецепторы, с которыми взаимодействует вазопрессин. В результате эффект действия гормона проявляться не будет и возникнет полиурия, хотя выработка вазопрессина в гипоталамусе не нарушена. Такое же явление может наблюдаться по отношению к ФСГ соматропину, половым гормонам и др. В этих случаях введение гормона с лечебной целью не дает соответствующего эффекта.
|
